Sicurezza, tollerabilità e attività di BIVV009 in volontari sani e pazienti con disturbi mediati dal complemento (BIVV009-01)

Criterio di inclusione:

Parte A/B:

• volontari maschi o femmine sani, età >= 18 anni
• se di sesso femminile, deve essere in post-menopausa, sterilizzato chirurgicamente o disposto/in grado di utilizzare metodi contraccettivi doppi e ridondanti (ad esempio, barriera più contraccettivi orali) durante lo studio
• precedentemente vaccinati contro batteri patogeni incapsulati (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae) o disposti a sottoporsi a vaccinazione
• in grado di comprendere e di dare il consenso informato
• in grado di cooperare con lo sperimentatore, di soddisfare i requisiti dello studio e di completare l'intera sequenza delle procedure relative al protocollo

Parte C:

• maschio o femmina, età >=18 anni
• se di sesso femminile, deve essere in post-menopausa, sterilizzato chirurgicamente o disposto/in grado di utilizzare metodi contraccettivi doppi e ridondanti (ad esempio, barriera più contraccettivi orali) durante lo studio
• precedentemente vaccinati contro batteri patogeni incapsulati (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae) o disposti a sottoporsi a vaccinazione
• in grado di comprendere e di dare il consenso informato
• in grado di cooperare con lo sperimentatore, di soddisfare i requisiti dello studio e di completare l'intera sequenza delle procedure relative al protocollo

• Storia di uno dei seguenti disturbi mediati dal complemento:

  • pemfigoide bolloso (BP)
  • malattia da agglutinine fredde (CAD)
  • anemia emolitica autoimmune calda (WAIHA)
  • rigetto attivo mediato da anticorpi (AMR) (acuto o cronico) dopo trapianto di rene

• Se CAD, per anamnesi nei 3 mesi precedenti l'arruolamento, e di nuovo alla visita di screening:

  - Ha un'emoglobina < 11,0 g/dL

• Se AMR:

  • è >= 180 giorni dopo il trapianto di rene con AMR tardivo comprovato da biopsia
  • ha un innesto renale funzionante con recettore del fattore di crescita epidermico (eGFR) >= 20 ml/min/1,73 m^2
  • ha evidenza di AMR attivo tardivo (acuto o cronico) presente alla biopsia del trapianto renale:
  • firma molecolare che indica AMR (punteggio AMR molecolare > 0,2)
  • reperti morfologici e immunoistochimici coerenti con AMR secondo i criteri della classificazione Banff 2013
  • reperti morfologici coerenti con un processo di rigetto attivo: presenza di glomerulite (g score > 0) e/o capillarite peritubulare (ptc score > 0)
• ha un anticorpo specifico del donatore (DSA) di tipo immunoglobulina G (IgG) presente nel siero (al momento della biopsia dell'allotrapianto renale) con MFI > 1000 nei test con microsfera di antigene singolo
• è disposto e in grado di sottoporsi alla profilassi antibiotica di routine con ciprofloxacina

Parte E:

• maschio o femmina, età >= 18 anni
• Peso corporeo >=39 kg allo screening
• storia di malattia da agglutinine fredde (CAD) e precedentemente trattati con BIVV009 in uno studio clinico BIVV009 o utilizzo di un programma per pazienti nominati

• Per i soggetti attualmente in cura in un programma paziente denominato BIVV009:

  - Evidenza della risposta al trattamento

• Per i soggetti precedentemente trattati in uno studio clinico BIVV009 o in un programma per pazienti designati che attualmente non ricevono BIVV009:

  • Precedenti evidenze di efficacia del trattamento ed emoglobina <=10,5 g/dL allo screening o alla visita 1 (giorno 1) o
  • Trattamento efficace del tumore maligno sottostante o dell'anemia emolitica autoimmune calda definita come:
  • Biopsia del midollo osseo senza evidenza di malignità ematologica evidente nei 3 mesi precedenti
  • Test dell'antiglobulina diretta IgG con <=1+ alla visita di screening
  • emolisi attiva, con bilirubina totale > limite superiore della norma (ULN) alla visita di screening o alla visita 1 (giorno 1)
• adeguato accesso IV
• pannello negativo per l'epatite (inclusi l'antigene di superficie dell'epatite B e l'anticorpo del virus dell'epatite C), screening negativo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e nessuna ulteriore infezione clinicamente significativa (ad es. polmonite) allo screening
• se femmina, deve essere in post-menopausa, sterilizzata chirurgicamente o disponibile e in grado di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci durante lo studio e per 9 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• in grado di comprendere e di dare il consenso informato

Criteri di esclusione:

Parte A/B:

• anamnesi clinicamente significativa o malattia cronica in corso che metterebbe a repentaglio la sicurezza del soggetto o comprometterebbe la qualità dei dati derivati ​​dalla sua partecipazione a questo studio
• infezione clinicamente rilevante di qualsiasi tipo entro il mese precedente
• risultati anomali clinicamente rilevanti all'esame obiettivo o anomalie di laboratorio clinicamente rilevanti
• anamnesi di ipersensibilità all'infusione, reazioni allergiche o anafilattiche ad altre proteine ​​terapeutiche
• abuso di sostanze, malattia mentale o qualsiasi motivo che renda improbabile, a giudizio dello Sperimentatore, che il soggetto sia in grado di rispettare pienamente le procedure dello studio
• uso di farmaci durante 2 settimane prima dell'inizio dello studio, che a giudizio dello sperimentatore può influire negativamente sul benessere del soggetto o sull'integrità dei risultati dello studio (esclusa la contraccezione ormonale in soggetti di sesso femminile)
• donne in gravidanza (test di gravidanza positivo allo screening o durante la fase di studio), in allattamento o, se con potenziale riproduttivo, sono considerate potenzialmente inaffidabili rispetto alla pratica contraccettiva
• trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento
• peso corporeo > 98 kg per tutti i soggetti in tutte le coorti di dose diverse dalla coorte di dose da 100 mg/kg della Parte A, per la quale il limite superiore del peso corporeo è 58 kg

Parte C:

• infezione virale, batterica, fungina o micobatterica attiva acuta o cronica o anamnesi della stessa nel mese precedente
• malattia autoimmune diversa dalle malattie mediate dal complemento elencate nei criteri di inclusione
• malignità nota (diversa dal carcinoma basocellulare della pelle localmente limitato, precedentemente rimosso chirurgicamente, disturbi linfoproliferativi causalmente correlati alle malattie mediate dal complemento oggetto di studio, ecc.)
• disturbo epatobiliare clinicamente significativo
• anamnesi di ipersensibilità all'infusione, reazioni allergiche o anafilattiche ad altre proteine ​​terapeutiche
• abuso di sostanze, malattia mentale o qualsiasi motivo che renda improbabile, a giudizio dello Sperimentatore, che il soggetto sia in grado di rispettare pienamente le procedure dello studio
• donne in gravidanza (test di gravidanza positivo allo screening o durante la fase di studio), in allattamento o, se con potenziale riproduttivo, sono considerate potenzialmente inaffidabili rispetto alla pratica contraccettiva
• trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento
• peso corporeo >98 ​​kg

• Esclusivamente per i pazienti sottoposti a trapianto di rene con AMR:

  • disfunzione acuta del trapianto entro 1 mese precedente
  • trattamento di rigetto entro 1 mese precedente
  • caratteristiche morfologiche o molecolari del rigetto mediato da cellule T sulla biopsia del trapianto renale
  • controindicazione alla ciprofloxacina

Parte E:

• trattamento concomitante o precedente nei 3 mesi immediatamente precedenti la visita di screening (sebbene sia consentito un trattamento precedente più remoto) con rituximab, azatioprina o altra terapia immunosoppressiva (il trattamento concomitante con corticosteroidi è consentito se in dose stabile <= 10 mg/die di prednisone per i 3 mesi precedenti)
• trattamento concomitante o precedente nei 6 mesi immediatamente precedenti la visita di screening con terapia di combinazione con rituximab o altra terapia citotossica (ad es. fludarabina, bendamustina, ciclofosfamide, ibrutinib o qualsiasi altro farmaco citotossico)

• Per i soggetti precedentemente trattati in uno studio clinico BIVV009 che attualmente non ricevono BIVV009:

  • Ferritina al di sotto del limite inferiore della norma. Il trattamento concomitante con supplementazione di ferro è consentito se il paziente ha assunto una dose stabile nelle 4 settimane precedenti
  • Deficit di eritropoietina. Il trattamento concomitante con eritropoietina è consentito se il paziente ha assunto una dose stabile nelle 6 settimane precedenti
  • Diagnosi clinica del lupus eritematoso sistemico (LES); o altre malattie autoimmuni con anticorpi antinucleari allo Screening
• Anamnesi clinicamente significativa o malattia in corso che è nuova o progredita dall'ultima terapia BIVV009 che metterebbe a repentaglio la sicurezza del paziente o comprometterebbe la qualità dei dati derivati ​​dalla sua partecipazione a questo studio (come determinato dallo sperimentatore [o designato] alla proiezione.
• concomitante terapia di plasmaferesi
• donne in gravidanza (test di gravidanza positivo allo screening o durante la fase di studio), in allattamento o, se con potenziale riproduttivo, sono considerate potenzialmente inaffidabili rispetto alla pratica contraccettiva
• trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento o durante l'intero studio
• storia di ipersensibilità all'infusione o reazioni allergiche o anafilattiche a BIVV009.