RADVAX ™: una prova di Pembrolizumab combinato e radiazioni ipofrazionate in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato che sono progrediti con la monoterapia anti-PD-1/PD-L1

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
• Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma uroteliale puro o misto.
• Cancro in stadio IV secondo i criteri di stadiazione AJCC. I pazienti che sono allo stadio IV solo a causa della malattia cT4b non sono idonei.
• Progressione della malattia (radiografica o clinica) durante la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 almeno 9 settimane o più dalla data di inizio della terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.
• Presenza di una lesione indice maggiore o uguale a 1 cm suscettibile di radioterapia ipofrazionata
• I pazienti con cancro metastatico devono avere almeno una lesione al di fuori del campo di radiazione che misura più di un cm che può essere seguita da RECIST 1.1. Questa lesione, se vicina alla lesione irradiata, non deve ricevere più del 10% della dose prescritta alla lesione target.
• Hanno fornito tessuto da un campione di tessuto archiviato o biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale.
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.
• Capacità di tollerare la radioterapia ipofrazionata (ad es. sdraiarsi e mantenere la posizione)
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.
• I pazienti in dialisi sono esclusi da questo studio.
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per più di 1 anno. 14. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Sono consentiti steroidi sistemici somministrati specificamente come premedicazione per infusione di chemioterapia o radioterapia.
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, meno o al grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, inferiore o al grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza. - Nota: i soggetti con neuropatia inferiore o di grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. - Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Una storia di precedente radioterapia che preclude l'erogazione di radioterapia ipofrazionata
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.

Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.

• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova.
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogrens non saranno esclusi dallo studio.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione dei soggetti per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• - Ha avuto progressione della malattia entro 9 settimane dall'inizio della precedente monoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.
• Non ha avuto una precedente chemioterapia a base di cisplatino, a meno che il soggetto non sia considerato non idoneo al cisplatino sulla base del soddisfacimento di almeno uno dei seguenti criteri: a. Performance status ECOG di 2 (la proporzione di soggetti ECOG 2 sarà limitata a circa il 50% della popolazione totale) b. Clearance della creatinina (calcolata o misurata) inferiore a 60 ml/min ma superiore a 30 ml/min Nota: i soggetti con una clearance della creatinina (calcolata o misurata) inferiore a 30 ml/min o in dialisi sono esclusi dallo studio. C. CTCAE v.4, ipoacusia audiometrica di grado superiore a 2 (25 dB in due gamme di onde consecutive) d. CTCAE v.4, neuropatia periferica di grado superiore a 2 e. Scompenso cardiaco di classe NYHA III