Trattamento della sindrome da astinenza neonatale con clonidina contro morfina come terapia primaria

Studio di controllo prospettico randomizzato. Ci saranno 2 gruppi, gruppo di controllo e gruppo di intervento. Il gruppo di controllo riceverà lo standard di cura utilizzato per il trattamento NAS attualmente nel Cooper Hospital NICU e nell'asilo nido di transizione.

La morfina è usata come trattamento standard e se i sintomi di astinenza non sono ben controllati, il fenobarbital può essere aggiunto come terapia di salvataggio in quel momento. Quindi, sia la morfina che il fenobarbital fanno parte del trattamento standard al Cooper University Hospital per NAS. Il gruppo di intervento sarà trattato con clonidina per i sintomi di astinenza di NAS e, se non ben controllato con clonidina, verrà aggiunto il fenobarbitale come terapia di salvataggio.

Tutti i farmaci, clonidina, morfina e fenobarbital saranno somministrati per via orale tramite siringa, prima dell'inizio di una poppata.

Di seguito sono riportate le linee guida per il trattamento (vedi allegato per maggiori dettagli):

1. Osservare i bambini esposti a narcotici in utero in ospedale per un minimo di 72 ore fino a 5 giorni prima della dimissione, per monitorare possibili sintomi di astinenza.

2. Una volta che i bambini mostrano segni di astinenza, i bambini verranno valutati utilizzando il sistema di punteggio Finnegan modificato ogni quattro ore dopo i pasti:

   1. Se un punteggio è 8 o superiore, il punteggio verrà assegnato ogni 2 ore
   2. Se tre punteggi consecutivi sono inferiori a 8, il punteggio tornerà a ogni quattro ore, dopo i pasti
3. I soggetti saranno valutati da un minimo di 6 ore.
4. Il trattamento verrà avviato se ci sono tre punteggi consecutivi di 8 o superiori.
5. Per ogni bambino sottoposto a punteggio NAS e se è necessario iniziare la terapia, verrà consultata la terapia fisica e occupazionale.

6. La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca saranno controllate dall'infermiera al capezzale e documentate una volta iniziato il trattamento (la tempistica di ogni 3 o ogni 4 ore dipenderà dal programma di alimentazione del bambino) e proseguito come segue:

   1. Controllare ogni tre o quattro ore (con le mani sulla cura) per le prime 24 ore (giorno 1 del farmaco) di trattamento.
   2. Controllare ogni otto ore (o 6 ore con attenzione) per le successive 24 ore (giorno 2 del farmaco).
   3. Controllare ogni dodici ore per il terzo giorno di trattamento e fino all'interruzione della terapia.
   4. Controllare ogni dodici ore per 24 ore dopo l'interruzione del farmaco.
7. Se il bambino inizia a prendere farmaci a meno di 7 giorni di età, il peso alla nascita verrà utilizzato per il dosaggio del farmaco durante lo studio, per lo svezzamento e per aumentare la dose. Se il bambino inizia il trattamento dopo 7 giorni di vita, il peso attuale verrà utilizzato per l'inizio della dose del farmaco e lo stesso peso verrà utilizzato durante lo studio e per gli aumenti e lo svezzamento della dose del farmaco.
8. La madre/tutore del bambino verrà avvicinata non appena sarà determinato che il bambino potrebbe essere a rischio di NAS una volta nato e ottenuto il consenso in quel momento. Questo può avvenire prima o dopo la nascita del bambino, ma prima dell'inizio del trattamento medico/farmacologico della NAS.

9. Randomizzazione al gruppo di terapia standard (gruppo morfina) rispetto al gruppo di intervento (gruppo clonidina).

   1. Quando il medico curante determina che il paziente ha bisogno di un trattamento farmacologico per NAS, un membro del gruppo di ricerca ne sarà informato.
   2. Verrà verificata la presenza del consenso, o ottenuto il consenso.
   3. Avrà luogo la procedura di randomizzazione.
   4. Gli infermieri, i genitori e il personale medico che si prende cura direttamente del paziente saranno accecati e non saranno a conoscenza del gruppo specifico a cui il paziente è randomizzato.

10. Inizia il farmaco

    1. Gruppo standard: iniziare il solfato di morfina orale (PO/NG/OG) a 0,03 mg/kg/dose ogni 3 ore o 0,04 mg/kg/dose ogni 4 ore a seconda del programma di alimentazione del bambino.
    2. Gruppo di intervento: iniziare la clonidina HCl (Catapress) orale (PO/NG/OG) a 0,38 mcg/kg/dose ogni 3 ore o 0,5 mcg/kg/dose ogni 4 ore a seconda del programma di alimentazione del bambino.
11. Continuare a segnare secondo il protocollo standard utilizzando lo strumento di punteggio Finnegan modificato.
12. Non svezzare il farmaco per le prime 24 ore, anche se i punteggi sono bassi

13. Per tre punteggi consecutivi di 8 o superiori, o 2 punteggi maggiori o uguali a 13:

    un. Aumentare la dose del farmaco del 25% rispetto alla dose precedente.

14. Se è presente un punteggio Finnegan pari o superiore a 12 o punteggi consecutivi superiori a 8, è possibile somministrare una dose di salvataggio 1-2 ogni 24 ore (di qualsiasi farmaco il paziente stia ricevendo):

    1. Morfina 0,02 mg/kg
    2. Clonidina 0,25 mcg/kg

15. Se ci sono 3 punteggi consecutivi superiori a 8 e se:

    1. La clonidina deve essere aumentata più di 4 volte, può aggiungere fenobarbitale sodico (flaconcino da 65 mg o flaconcino da 130 mg a seconda della dose che si basa sul peso del paziente) per via orale (PO/NG/OG) a 5 mg/kg/giorno BID diviso = 2,5 mg/kg, ogni 12 ore. Nessuna dose di carico.
    2. La morfina deve essere aumentata più di 4 volte, può essere aggiunto fenobarbital orale (PO/NG/OG) a 5 mg/kg/giorno diviso BID = 2,5 mg/kg, ogni 12 ore. Nessuna dose di carico.
16. Non aggiustare il peso del fenobarbitale a meno che i sintomi NAS del paziente non siano stabili o ci sia difficoltà nello svezzamento di clonidina o morfina.
17. La clonidina o la morfina non saranno adattate al peso poiché il paziente continua a crescere e ad aumentare di peso.

18. Una volta che il paziente è stabile (punteggi

    un. Esempio: se si inizia a 0,04 mg/kg sulla base di 2 kg, si svezzerà di 0,004 mg/kg, utilizzando 2 kg.

19. Interrompere il trattamento (comunicato dal farmacista al raggiungimento della dose di sospensione) quando:

    1. Clonidina - la dose è di 0,15 mcg/kg/dose ogni 3 ore o 0,2 mcg/kg/dose ogni 4 ore (1 mcg/kg/giorno). L'intervallo di dosaggio dipende dal programma di alimentazione del paziente.
    2. Morfina - la dose è di 0,015 mg/kg/dose Q3h o 0,02 mg/kg/dose Q4h (1 mg/kg/giorno). L'intervallo di dosaggio dipende dal programma di alimentazione del paziente.
20. Monitorare per un minimo di 24 ore controllando e documentando i segni vitali standard della terapia intensiva neonatale (frequenza cardiaca, pressione sanguigna, respirazione, temperatura) e i punteggi Finnegan modificati dopo l'interruzione del farmaco prima della dimissione a casa. Tutti i pazienti in terapia intensiva neonatale vengono monitorati continuamente utilizzando monitor cardiopolmonari che includono il monitoraggio della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna, della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Il medico curante valuterà questi segni vitali.

21. Segni di ipertensione di rimbalzo possono essere osservati entro 24 ore dopo l'interruzione della clonidina.10,11,13 Il medico curante valuterà questo, così come i segni vitali standard in tutti i pazienti per 24 ore dopo l'interruzione della terapia.

    un. Secondo Lexicomp:35 i. L'emivita nei bambini è di 6,13 + 1,33 ore. ii. Interruzione della terapia: è necessaria una sospensione graduale (riduzione immediata per via orale o dose epidurale gradualmente nell'arco di 2-4 giorni per evitare l'ipertensione di rimbalzo). La sindrome da astinenza da clonidina è più pronunciata dopo la brusca interruzione della terapia a lungo termine che dopo la terapia a breve termine (da 1 a 2 mesi). Di solito è stata associata alla precedente somministrazione di alte dosi orali (>1,2 mg al giorno negli adulti) e/o alla prosecuzione della terapia con beta-bloccanti. La pressione sanguigna può aumentare da 8 a 24 ore dopo l'ultima dose.

    b. Nel nostro studio svezzeremo la clonidina per un periodo di tempo e quando la clonidina verrà interrotta sarà meno della metà della dose terapeutica più piccola. La pressione arteriosa sarà monitorata per tutta la durata dello svezzamento da clonidina.

22. L'instabilità pressoria (ipotensione e ipertensione) sarà definita come da figure allegate alla fine del protocollo.

    1. Gli intervalli di pressione sanguigna sono i seguenti:36

       • Pressione arteriosa sistolica (SBP) (utilizzando l'intervallo da 35 settimane a 44 settimane)

         • Minimo: 50-70 mmHg
         • Massimo: 85-110 mmHg

       • Pressione arteriosa diastolica (utilizzando l'intervallo da 35 settimane a 44 settimane)

         • Minimo: 25-45 mmHg
         • Massimo: 55-70 mmHg

    2. Se la pressione arteriosa sistolica è superiore a 113 mmHg su 3 letture consecutive, allora questa sarà considerata ipertensione.36

       • La pressione sanguigna sarà misurata nella parte superiore del braccio destro. Verranno misurate tre letture consecutive a intervalli di 2 minuti.37,38 Se la media delle tre letture della SBP è superiore a 113 mmHg, ciò soddisferà il requisito per la definizione di ipertensione. Verrà avviato un trattamento medico per l'ipertensione.
       • L'idralazina è uno dei farmaci più comunemente usati per l'ipertensione nei neonati.38
       • Idralazina (PO/NG/OG) da 0,25 a 1 mg/kg/dose ogni 6-8 ore; dose massima 7,5 mg/kg/die37,39
       • La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca continueranno a essere monitorate.
23. I neonati possono essere dimessi con Fenobarbital.