Uno studio sui farmaci pediatrici per determinare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine nei bambini e negli adolescenti (4-17 anni) che assumono il farmaco

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è maschio o femmina, da 4 a < 18 anni al momento dell'arruolamento e pesa almeno 11 kg allo screening e il primo giorno della somministrazione di ESL.
2. Il consenso informato deve essere firmato dal genitore o dal tutore legale e, ove appropriato e/o richiesto dalla legge statale o locale, i soggetti minorenni devono dare il consenso informato scritto prima della partecipazione allo studio. Tutti i soggetti negli Stati Uniti (USA) devono avere un genitore o tutore legale, firmare un modulo HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act).

3. Diagnosi confermata di epilessia con crisi ad esordio parziale come definito nella Classificazione delle crisi epilettiche della Lega internazionale contro l'epilessia:

   1. Epilessia con crisi ad esordio parziale con componente motoria osservabile, o crisi parziali complesse, con o senza generalizzazione secondaria
   2. Registrazione EEG documentata senza anomalie epilettiformi generalizzate e con anomalie focali dimostrate (eseguita entro 5 anni prima dello screening)
4. Scansione documentata di risonanza magnetica (MRI) condotta entro 5 anni (le scansioni precedenti possono essere accettate con il consenso del monitor medico) prima dello screening, che mostra risultati normali o anomalie focali statiche.
5. - Frequenza documentata delle crisi di almeno 6 crisi al mese prima dello screening, come riportato da un caregiver e documentato nella storia delle crisi del soggetto. Nota: la segnalazione retrospettiva della frequenza delle crisi non richiede la documentazione del diario.
6. Trattamento stabile con da 1 a 3 AED (esclusi carbamazepina e oxcarbazepina) per ≥ 2 settimane prima dello screening e almeno 4 settimane prima della prima dose di ESL. La stimolazione del nervo vagale (se presente) non conta come DAE.
7. - Il soggetto e/o il caregiver sono disposti e in grado di compilare un diario giornaliero delle crisi per la durata dello studio e rispettare le procedure dello studio.

8. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a entrare e partecipare allo studio se è di:

   1. Potenziale non fertile perché è premenarcale (come valutato dall'esame obiettivo) e < 7 anni; O
   2. Potenziale non fertile perché è premenarcale (come valutato dall'esame obiettivo), ≥ 7 anni e ha un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening; O

   3. Potenziale fertile; ha un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accetta di soddisfare uno dei seguenti requisiti:

      • Completa astinenza dai rapporti come componente di uno stile di vita abitualmente astinente; un minimo di 4 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio, per tutto il periodo di trattamento e per un minimo di 8 settimane dopo il completamento o l'interruzione prematura del farmaco in studio (l'astinenza deve far parte di uno stile di vita astinente stabilito), e accetta di utilizzare un metodo a doppia barriera se diventa sessualmente attiva; O

      • Uso consolidato di metodi contraccettivi accettabili; un minimo di 4 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio, per tutto il periodo di trattamento e per un minimo di 8 settimane dopo il completamento o l'interruzione prematura del farmaco in studio. I metodi accettabili di controllo delle nascite sono quelli con tassi di fallimento stabiliti <1% all'anno e includono:

      • Controllo delle nascite a doppia barriera, che è limitato a preservativo più spermicida o preservativo più diaframma.
      • Dispositivo intrauterino (IUD). Nota: i soggetti di sesso femminile di età ≥ 7 anni e premenarcali non verranno sottoposti di routine a test di gravidanza su siero e verrà somministrato solo un test di gravidanza su urina. Un test di gravidanza sulle urine positivo dovrebbe essere confermato da un test del siero in questi soggetti indipendentemente dal peso. I soggetti di sesso femminile di età < 7 anni non verranno sottoposti a un test di gravidanza su siero o urina.

   Nota: ESL può interferire con l'azione del contraccettivo ormonale e pertanto i contraccettivi ormonali non sono sufficienti per questo protocollo.

9. I maschi devono essere disposti a rimanere sessualmente astinenti (coerenti con lo stile di vita) o utilizzare un efficace metodo di controllo delle nascite (p. es., maschio che usa il preservativo e femmina che usa il diaframma, la spugna contraccettiva, lo spermicida, la pillola contraccettiva o il dispositivo intrauterino) dal firmare il consenso informato a almeno 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. Ambiente stabile con caregiver che può assistere nel completamento del diario delle crisi e altre valutazioni dello studio, se necessario.
11. Il soggetto e/o il caregiver devono leggere e scrivere e possedere un livello di istruzione e un grado di comprensione della lingua locale a un livello sufficiente per completare le valutazioni relative allo studio o comunicare adeguatamente con lo sperimentatore e il coordinatore dello studio. Per i soggetti che non soddisfano questo criterio, un caregiver deve essere in grado di soddisfare questo requisito per conto del soggetto.

Criteri di inclusione per i soggetti convertiti in monoterapia (al o dopo il mese 6)

1. Il soggetto ha meno di 18 anni al momento della riduzione/conversione.
2. Il soggetto ha una risposta soddisfacente all'ESL a ≥ 6 mesi di trattamento nel presente studio (in base alla tollerabilità e alla riduzione delle crisi epilettiche, come determinato dallo sperimentatore).
3. Il soggetto sta ricevendo 1 o 2 AED di base (escluse benzodiazepine o barbiturici).
4. Il soggetto non presenta una storia di stato epilettico nei 3 anni precedenti.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha avuto una precedente esposizione o ha partecipato in precedenza a uno studio clinico con ESL.
2. Il soggetto ha una storia di reazione allergica a oxcarbazepina o carbamazepina, o una storia di grave reazione allergica (sindrome di Stevens Johnson, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS] o simili) a qualsiasi AED, o una storia di gravi reazioni allergiche ad altri farmaci.
3. Il soggetto ha avuto un EEG che mostra scariche generalizzate.
4. Il soggetto ha avuto uno dei seguenti tipi di crisi in qualsiasi momento: mioclonico, assente o atonico.
5. Il soggetto ha la sindrome di Lennox-Gastaut o altra epilessia generalizzata secondaria (inclusi errori congeniti del metabolismo) o epilessia rolandica benigna.
6. Il soggetto ha una diagnosi attuale o una storia di convulsioni psicogene.
7. Il soggetto ha convulsioni in corso correlate a una malattia medica acuta.
8. Il soggetto ha crisi puramente soggettive.
9. Il soggetto ha avuto uno stato epilettico durante l'assunzione di qualsiasi medicinale per le crisi nei 3 anni precedenti lo screening.
10. Il soggetto non avrebbe dovuto avere una malattia febbrile ≤ 2 settimane prima dello screening.
11. Il soggetto sta attualmente assumendo più di 3 AED o sta assumendo carbamazepina o oxcarbazepina.
12. Il soggetto sta assumendo qualsiasi farmaco proibito dal protocollo entro 4 settimane dalla prima dose di ESL.
13. Il soggetto ha qualche fattore confondente come pseudocrisi o sincope.
14. Il soggetto ha una o più lesioni strutturali progressive note del sistema nervoso centrale o un'encefalopatia progressiva.
15. - Il soggetto (≥ 6 anni) ha un piano o intento suicidario attivo (secondo l'opinione dello sperimentatore) nelle ultime 4 settimane prima dello screening.
16. Il soggetto ha una storia di tentativo di suicidio negli ultimi 2 anni prima dello screening.
17. Il soggetto è a rischio imminente di azione suicida o omicida (secondo l'opinione dell'investigatore).
18. Soggetti che soddisfano i criteri definiti dal Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, revisione del testo della 5a edizione (DSM-V-TR) per l'episodio depressivo maggiore (MDE) negli ultimi 6 mesi. Sono accettabili i soggetti con depressione lieve e cronica senza recente ricovero in ospedale che vengono mantenuti con una dose stabile di un singolo antidepressivo.
19. - Il soggetto ha un disturbo psichiatrico significativo o una storia di episodi ricorrenti di depressione grave che richiedono trattamento farmacologico o ricovero in ospedale entro 2 anni prima dello screening.
20. Il soggetto ha una storia di abuso di alcol o sostanze nei 2 anni precedenti lo screening per la partecipazione allo studio, o i soggetti che attualmente fanno uso di alcol, droghe d'abuso o qualsiasi farmaco prescritto o da banco in un modo che, a parere del Investigatore, indica un abuso. Sono esclusi i soggetti che fanno uso abituale di marijuana medica; l'uso durante la partecipazione è vietato.
21. Il soggetto ha uno screening antidroga sulle urine positivo (UDS) allo screening. Nota: i soggetti con uno screening farmacologico positivo per anfetamine, oppiacei o benzodiazepine, che hanno un farmaco prescritto per almeno 4 settimane prima dello screening, possono essere idonei a partecipare allo studio previa approvazione del Medical Monitor.
22. Il soggetto ha una grave malattia medica diversa dall'epilessia che impedirebbe la partecipazione sicura a questo studio, a discrezione dell'Investigatore, come (ma non limitato a) insufficienza epatica o renale cronica.
23. Il soggetto ha un disturbo o una storia di una condizione che può interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco (ad esempio, malassorbimento, chirurgia gastrointestinale, anomalia clinicamente significativa del sistema epatico o renale). Nota: le condizioni mediche attive che sono minori o ben controllate non sono esclusive se non influenzano il rischio per il soggetto o i risultati dello studio. Nei casi in cui l'impatto della condizione sul rischio per il soggetto o sui risultati dello studio non è chiaro, deve essere consultato il Medical Monitor.

Il soggetto ha una storia o presenza di ECG anormale, che secondo l'opinione dello sperimentatore è clinicamente significativo o QTcB di ~ 450 msec per screening centrale su ECG letto.

25. È noto che il soggetto è risultato sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

26. Il soggetto ha una storia positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C.

27. Il soggetto ha una storia di ipotiroidismo, ipertiroidismo o ha valori per i test della tiroide (T3 libero, T4 libero, ormone stimolante la tiroide [TSH]) che indicano la presenza di una disfunzione tiroidea significativa.

28. I soggetti presentano i seguenti test di laboratorio anormali (non limitati a, ma inclusi i seguenti): a. Aspartato aminotransferasi (ALT)/alanina aminotransferasi (AST) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) b. Conta dei globuli bianchi (WBC) < 2500 cellule/μL c. Conta piastrinica < 100 × 103 cellule/μL

Nota: i soggetti con conta piastrinica stabile negli ultimi 3 mesi prima dello screening nell'intervallo da 80 × 103 a 100 × 103 cellule/μL sono idonei a partecipare allo studio.

D. I soggetti hanno stimato la clearance della creatinina mediante GFR di Schwartz modificato di 77,8 mL/min/1,73 m2.

e. Il soggetto ha un livello di sodio < 130 mEq/L.

Nota: se i criteri di esclusione del laboratorio non rientrano nell'intervallo normale, la necessità di ripetere il test deve essere discussa con il monitor medico. Se dopo aver ripetuto il test il valore rimane al di fuori dell'intervallo specificato dal protocollo, il significato di questo valore può essere discusso con il monitor medico per considerazione dell'arruolamento.

29. Il soggetto ha difficoltà a fornire campioni di sangue a causa dello scarso accesso venoso o non può fornire in modo sicuro una quantità sufficiente di sangue.

30. I soggetti di origine asiatica non devono essere portatori di HLA b*1502. O: a) i soggetti/caregiver devono fornire il consenso informato scritto per la genotipizzazione e il test è negativo, oppure b) i soggetti/caregiver devono fornire la documentazione di test precedenti che confermano lo stato di non portatore e documentati nella storia medica del soggetto.

31. Il soggetto è una donna che sta attualmente allattando o intende allattare durante il periodo di studio, o entro 3 mesi dopo il parto al momento della firma del consenso informato.

32. Il soggetto ha partecipato a qualsiasi studio sperimentale nei 30 giorni precedenti lo screening, come documentato nell'anamnesi del soggetto.

33. Il soggetto non è in grado di rispettare i programmi delle visite di studio o le procedure di studio, ad eccezione di quelli che possono essere eseguiti da un caregiver.

34. Il soggetto è un membro del personale del Centro clinico o sperimentale o un parente di un membro del personale.

35. - Il soggetto ha subito una significativa perdita di sangue entro 60 giorni o ha donato plasma entro 72 ore prima della Visita 1 o intende donare sangue o sottoporsi a intervento chirurgico elettivo durante lo studio o entro 60 giorni dopo lo studio.