Effetto dell'inibizione del PCSK9 sul rischio cardiovascolare nell'infezione da HIV trattata (studio EPIC-HIV) (EPIC-HIV)

Le malattie cardiovascolari (CVD) dovute all'aterosclerosi continuano ad essere la principale causa di morte nei paesi industrializzati. Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato che livelli elevati di lipidi sierici, e in particolare livelli elevati di colesterolo LDL (LDL-C), sono fortemente e direttamente correlati ai rischi di CVD. Inoltre, ampi studi prospettici sugli esiti clinici hanno dimostrato che l'abbassamento del C-LDL riduce la morbilità e la mortalità cardiovascolare. Una meta-analisi di 26 studi clinici randomizzati comprendenti 170.000 partecipanti ha dimostrato che una terapia più intensiva con statine rispetto a regimi meno intensivi ridurrà le morti coronariche o l'infarto del miocardio di un ulteriore 13%.

Gli individui con infezione da HIV rappresentano un sottoinsieme unico e crescente di aterosclerosi. Con l'avvento della terapia antiretrovirale, le persone con infezione da HIV ora hanno una sopravvivenza molto migliorata e si trovano ad affrontare problemi di salute legati all'invecchiamento, comprese le malattie cardiovascolari. Gli individui con HIV hanno tassi più elevati di eventi coronarici rispetto ai controlli anche nel contesto della malattia trattata e soppressa e un numero crescente di letteratura suggerisce che sono a maggior rischio di infarto del miocardio, aterosclerosi e morte cardiaca improvvisa. Molte sfaccettature dell'aterosclerosi differiscono negli individui con infezione da HIV rispetto agli individui non infetti con aterosclerosi. I pazienti con infezione da HIV con sindromi coronariche acute sono più giovani e hanno maggiori probabilità di essere maschi e fumatori, con colesterolo lipoproteico ad alta densità basso (HDL-C), rispetto ad altri pazienti con sindrome coronarica acuta. Per quanto riguarda la fisiopatologia, la replicazione virale, i farmaci antiretrovirali contribuiscono tutti all'aterosclerosi.

L'infiammazione associata all'HIV induce anomalie lipidiche pro-aterogeniche e la terapia antiretrovirale porta allo sviluppo di anomalie metaboliche come dislipidemia, lipodistrofia e insulino-resistenza. In un ampio studio trasversale, il 27% dei soggetti sottoposti a terapia di combinazione comprendente un inibitore della proteasi aveva un livello di colesterolo totale superiore a 240 mg/dl, rispetto all'8% dei soggetti HIV non trattati, e il 40% aveva livelli di trigliceridi superiori a 200 mg/dl , rispetto al 15% nei soggetti non trattati. La prevalenza e la gravità della dislipidemia varia tra i diversi farmaci antiretrovirali; tuttavia, l'ipertrigliceridemia e il basso colesterolo HDL erano associati all'infezione da HIV anche prima dell'avvento della terapia antiretrovirale. Il colesterolo totale, il colesterolo HDL e il colesterolo LDL diminuiscono al momento dell'infezione da HIV e, con il trattamento antiretrovirale, i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL aumentano fino ai livelli pre-infezione, mentre il colesterolo HDL rimane basso.

Anomalie nella composizione corporea sono state riportate nel 40-50% dei pazienti con infezione da HIV, con tassi più elevati in quelli che ricevono terapie antiretrovirali di combinazione. La lipoatrofia sottocutanea colpisce comunemente il viso, gli arti e i glutei ed è accompagnata da accumulo di grasso centrale. Spesso è presente anche iperinsulinemia. In uno studio rappresentativo, il diabete era presente nel 7% degli adulti con infezione da HIV con accumulo di grasso o lipoatrofia, rispetto allo 0,5% dei soggetti di controllo abbinati per età e indice di massa corporea. I corrispondenti tassi di intolleranza al glucosio erano rispettivamente del 35% e del 5%. Rispetto ai soggetti di controllo sani, gli uomini con infezione da HIV trattati con terapia antiretrovirale di combinazione avevano una probabilità 4 volte maggiore di sviluppare il diabete in un periodo di osservazione di 3 anni.

L'aumento del rischio cardiovascolare e della dislipidemia negli individui con infezione da HIV è difficile da trattare per diversi motivi. Le statine riducono i livelli di LDL-C meno negli individui con infezione da HIV rispetto ai controlli non infetti. I fibrati riducono i livelli di trigliceridi meno negli individui con infezione da HIV rispetto ai controlli non infetti. Le interazioni farmacologiche tra statine e inibitori della proteasi aumentano il rischio di eventi avversi. A causa di queste interazioni, la simvastatina e la lovastatina sono controindicate nei soggetti che assumono inibitori della proteasi e la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg. Sono state descritte anche interazioni con la rosuvastatina, che non è metabolizzata dal sistema del citocromo P450.

Di conseguenza, i medici possono evitare di trattare individui con infezione da HIV che trarrebbero beneficio dalle statine o utilizzare statine a dosi più basse o meno potenti, riducendo il potenziale di riduzione degli eventi cardiovascolari. Livelli elevati di trigliceridi nei soggetti con infezione da HIV sono comuni e la combinazione di un fibrato più una terapia antiretrovirale aumenta il rischio di eventi avversi farmacologici, anche prima di prendere in considerazione una statina.

Il trattamento con statine riduce modestamente i livelli lipidici nei soggetti affetti da HIV. Tra i 72 soggetti con infezione da HIV nello studio SATURN-HIV randomizzati a rosuvastatina 10 mg/die, il C-LDL si è ridotto del 25,3% entro la settimana 24. In un altro studio, su 83 soggetti con infezione da HIV, rosuvastatina 10 mg e pravastatina 40 mg/die hanno ridotto il C-LDL rispettivamente del 37% e del 19% a 45 giorni. Tra 151 soggetti con infezione da HIV randomizzati a rosuvastatina 10 mg, atorvastatina 10 mg o pravastatina 40 mg/die, le riduzioni di LDL-C sono state maggiori con rosuvastatina a questa dose, ma tutte e 3 le statine hanno ridotto significativamente e in modo simile i livelli sierici di hs-CRP e TNF-a.

Circa 1/3 degli individui con infezione da HIV sono co-infettati dall'epatite C. Gli enzimi epatici elevati dovuti all'epatite C rappresentano una controindicazione relativa alla terapia con statine e alcune prove suggeriscono che una statina potrebbe aumentare l'attività dell'epatite C. Infine, i pazienti con infezione da HIV spesso hanno bisogno di molti farmaci e hanno un grande carico giornaliero di pillole. La compliance ne risente, ma è stato dimostrato che migliora quando i regimi a singola compressa riducono il carico giornaliero della pillola. I farmaci antiretrovirali iniettabili a lunga durata d'azione sono in fase di sviluppo come strategia per ridurre il carico di pillole e migliorare la compliance. Le iniezioni di inibitori PCSK9 si incastrerebbero bene con questo approccio. Per questi motivi, la terapia con inibitori PCSK9 offre vantaggi rispetto alla terapia con statine in questa popolazione unica.

Che le statine possano influenzare favorevolmente l'evoluzione dell'aterosclerosi nei soggetti con infezione da HIV è suggerito da un recente studio in cui 40 soggetti HIV con aterosclerosi coronarica lieve mediante angiografia TC e infiammazione aortica mediante imaging FDG-PET sono stati randomizzati a ricevere atorvastatina 20-40 mg/die o placebo e sono stati seguiti per 12 mesi. L'atorvastatina ha ridotto significativamente il volume delle placche coronariche non calcificate rispetto al placebo, così come il numero di placche ad alto rischio.

Nella popolazione non infetta da HIV, la terapia con statine ha prodotto riduzioni significative e rapide dose-dipendenti nell'aggiornamento di FDG che riflettevano i cambiamenti nell'infiammazione della placca aterosclerotica. Inoltre, l'aferesi delle lipoproteine ​​ha portato a una significativa riduzione dell'infiammazione arteriosa. Recentemente, è stato riscontrato che l'aggiunta di evolocumab determina una maggiore riduzione del volume percentuale dell'ateroma utilizzando l'ecografia intravascolare. Tutti questi studi che sono stati condotti nella popolazione non HIV forniscono una forte motivazione scientifica per studiare il ruolo dell'inibizione del PCSK9 nell'HIV. Vale a dire, data la forte associazione tra HIV, placca non calcificata e infiammazione arteriosa, la terapia con PCSK9 può svolgere un ruolo unico nella riduzione dell'aterosclerosi associata all'HIV, Alirocumab (Sar236553/REG 727) è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato contro il tipo di proproteina convertasi subtilisina kexina 9 (PCSK9) responsabile della degradazione del recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDLR) ed è sviluppato da Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi. In uno studio randomizzato su 2341 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote o con malattia coronarica accertata o un rischio di malattia coronarica equivalente con livelli di LDL≥70 mg/dL e stavano ricevendo un trattamento con statine alla massima dose tollerata con o senza altra terapia ipolipemizzante. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a un rapporto 2:1 per ricevere alirocumab 150 mg o placebo ogni 2 settimane per 78 settimane. Alla settimana 24 la differenza tra i gruppi alirocumab e placebo dal basale alle LDL calcolate era di -62 punti percentuali. Il gruppo alirocumab ha avuto tassi più elevati di reazioni al sito di iniezione, mialgia, eventi neurocognitivi ed eventi oftalmologici. Il tasso di eventi avversi cardiovascolari maggiori è stato inferiore nel gruppo alirocumab rispetto al placebo in un'analisi post hoc (p=0,02).

I dati preliminari su 6 individui con infezione da HIV arruolati inavvertitamente in uno studio sugli inibitori del PCSK9 utilizzando evolocumab hanno dimostrato che l'LDL era ridotto del 60%, insieme a riduzioni significative dei trigliceridi e della Lp(a) ed era ben tollerato (dati non pubblicati)

Sulla base di questi risultati, verrà utilizzata una dose di 75 mg ogni 2 settimane per 6 settimane seguita da una titolazione verso l'alto a 150 mg ogni 2 settimane per quelli con LDL-C> 50 mg/dl per il resto dello studio per questo studio. Sulla base del modello PK/PD di popolazione, si stima che una dose di 150 mg ogni 2 settimane nei pazienti con un precedente trattamento con statine sia equivalente a circa l'80% della risposta massima per la riduzione del C-LDL (-67%). Assumendo una media di C-LDL al basale di 100 mg/dL per gli individui con infezione da HIV, si prevede che la riduzione media assoluta di C-LDL sia di circa -60 mg/dL.