Wirkung der PCSK9-Hemmung auf das kardiovaskuläre Risiko bei behandelter HIV-Infektion (EPIC-HIV-Studie) (EPIC-HIV)

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) aufgrund von Atherosklerose sind nach wie vor die häufigste Einzeltodesursache in den Industrieländern. Zahlreiche epidemiologische Studien haben gezeigt, dass hohe Serumlipidspiegel und insbesondere hohe Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel (LDL-C) stark und direkt mit CVD-Risiken korrelieren. Darüber hinaus haben große prospektive klinische Ergebnisstudien gezeigt, dass die Senkung von LDL-C die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verringert. Eine Metaanalyse von 26 randomisierten klinischen Studien mit 170.000 Teilnehmern zeigte, dass eine intensivere Statintherapie im Vergleich zu weniger intensiven Regimen die koronaren Todesfälle oder Myokardinfarkte um weitere 13 % reduziert.

HIV-infizierte Personen stellen eine einzigartige und zunehmende Untergruppe von Atherosklerose dar. Mit dem Aufkommen der antiretroviralen Therapie haben HIV-infizierte Personen nun eine deutlich verbesserte Überlebensrate und sind mit altersbedingten Gesundheitsproblemen, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, konfrontiert. Personen mit HIV haben im Vergleich zu Kontrollpersonen höhere Raten von koronaren Ereignissen, selbst bei behandelter und unterdrückter Krankheit, und eine wachsende Zahl von Literatur deutet darauf hin, dass sie einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkt, Atherosklerose und plötzlichen Herztod ausgesetzt sind. Viele Facetten der Atherosklerose unterscheiden sich bei HIV-infizierten Personen im Vergleich zu nicht infizierten Personen mit Atherosklerose. HIV-infizierte Patienten mit akutem Koronarsyndrom sind im Vergleich zu anderen Patienten mit akutem Koronarsyndrom jünger und eher Männer und Raucher mit Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) mit niedriger hoher Dichte. Im Hinblick auf Pathophysiologie, virale Replikation, tragen antiretrovirale Arzneimittel alle zur Atherosklerose bei.

Eine HIV-assoziierte Entzündung induziert proatherogene Lipidanomalien und eine antiretrovirale Therapie führt zur Entwicklung von Stoffwechselanomalien wie Dyslipidämie, Lipodystrophie und Insulinresistenz. In einer großen Querschnittsstudie hatten 27 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie mit einem Proteaseinhibitor erhielten, einen Gesamtcholesterinspiegel von über 240 mg/dl, verglichen mit 8 % der unbehandelten HIV-Patienten, und 40 % hatten Triglyceridspiegel über 200 mg/dl , verglichen mit 15 % bei unbehandelten Probanden. Die Prävalenz und Schwere der Dyslipidämie variiert zwischen verschiedenen antiretroviralen Medikamenten; Hypertriglyzeridämie und niedriges HDL-Cholesterin wurden jedoch schon vor dem Aufkommen der antiretroviralen Therapie mit einer HIV-Infektion in Verbindung gebracht. Gesamt-, HDL-C- und LDL-C-Spiegel nehmen zum Zeitpunkt der HIV-Infektion ab, und bei antiretroviraler Behandlung steigen Gesamt- und LDL-C-Spiegel auf Werte vor der Infektion, während HDL-C niedrig bleibt.

Anomalien der Körperzusammensetzung wurden bei 40-50 % der HIV-infizierten Patienten berichtet, mit höheren Raten bei Patienten, die antiretrovirale Kombinationstherapien erhielten. Die subkutane Lipoatrophie betrifft häufig das Gesicht, die Gliedmaßen und das Gesäß und wird von einer zentralen Fettansammlung begleitet. Häufig liegt auch eine Hyperinsulinämie vor. In einer repräsentativen Studie war Diabetes bei 7 % der HIV-infizierten Erwachsenen mit Fettansammlung oder Lipoatrophie vorhanden, im Vergleich zu 0,5 % der Kontrollpersonen mit gleichem Alter und BMI. Die entsprechenden Raten der Glucose-Intoleranz betrugen 35 % bzw. 5 %. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen war die Wahrscheinlichkeit, dass HIV-infizierte Männer, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, über einen Beobachtungszeitraum von 3 Jahren an Diabetes erkrankten, viermal so hoch.

Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko und die Dyslipidämie bei HIV-infizierten Personen sind aus mehreren Gründen schwer zu behandeln. Statine reduzieren den LDL-C-Spiegel bei HIV-infizierten Personen weniger als bei nicht infizierten Kontrollpersonen. Fibrate reduzieren die Triglyceridspiegel bei HIV-infizierten Personen weniger als bei nicht infizierten Kontrollpersonen. Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Statinen und Proteasehemmern erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse. Aufgrund dieser Wechselwirkungen sind Simvastatin und Lovastatin bei Personen kontraindiziert, die Proteasehemmer erhalten, und die Dosis von Atorvastatin sollte 40 mg nicht überschreiten. Auch Wechselwirkungen mit Rosuvastatin, das nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert wird, wurden beschrieben.

Infolgedessen vermeiden Ärzte möglicherweise die Behandlung von HIV-infizierten Personen, die von Statinen profitieren würden, oder verwenden niedrigere Dosen oder weniger wirksame Statine, wodurch das Potenzial für eine Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse verringert wird. Hohe Triglyceridspiegel bei HIV-infizierten Personen sind häufig, und die Kombination einer Fibrat- plus antiretroviralen Therapie erhöht das Risiko von Arzneimittelnebenwirkungen, sogar bevor ein Statin in Betracht gezogen wird.

Die Behandlung mit Statinen reduziert die Lipidspiegel bei HIV-Patienten geringfügig. Unter 72 HIV-infizierten Probanden in der SATURN-HIV-Studie, die randomisiert Rosuvastatin 10 mg/Tag erhielten, wurde LDL-C bis Woche 24 um 25,3 % gesenkt. In einer anderen Studie mit 83 HIV-infizierten Probanden senkten Rosuvastatin 10 mg und Pravastatin 40 mg/Tag den LDL-Cholesterinspiegel um 37 % bzw. 19 % nach 45 Tagen. Unter 151 HIV-infizierten Probanden, die randomisiert Rosuvastatin 10 mg, Atorvastatin 10 mg oder Pravastatin 40 mg/Tag zugeteilt wurden, waren die LDL-C-Reduktionen mit Rosuvastatin bei dieser Dosis größer, aber alle 3 Statine senkten signifikant und ähnlich die Serumspiegel von hs-CRP und TNF-a.

Etwa 1/3 der Personen mit HIV-Infektion sind gleichzeitig mit Hepatitis C infiziert. Erhöhte Leberenzyme aufgrund von Hepatitis C stellen eine relative Kontraindikation für eine Statintherapie dar, und einige Hinweise deuten darauf hin, dass ein Statin die Aktivität von Hepatitis C erhöhen könnte. Schließlich benötigen HIV-infizierte Patienten oft viele Medikamente und haben eine große tägliche Tablettenbelastung. Die Compliance leidet, aber es hat sich gezeigt, dass sie sich verbessert, wenn Einzeltabletten-Schemata die tägliche Pillenbelastung reduzieren. Lang wirkende injizierbare antiretrovirale Medikamente werden derzeit als Strategie entwickelt, um die Belastung durch die Pilleneinnahme zu reduzieren und die Compliance zu verbessern. Injektionen von PCSK9-Inhibitoren würden sich gut in diesen Ansatz einfügen. Aus diesen Gründen bietet die Therapie mit PCSK9-Inhibitoren in dieser einzigartigen Population Vorteile gegenüber der Statintherapie.

Dass Statine die Entwicklung von Atherosklerose bei HIV-infizierten Personen günstig beeinflussen könnten, wird durch eine kürzlich durchgeführte Studie nahegelegt, in der 40 HIV-Patienten mit leichter koronarer Atherosklerose durch CT-Angiographie und Aortenentzündung durch FDG-PET-Bildgebung randomisiert auf Atorvastatin 20-40 mg/Tag oder behandelt wurden Placebo und wurden 12 Monate lang beobachtet. Atorvastatin reduzierte im Vergleich zu Placebo signifikant das Volumen nicht verkalkter koronarer Plaques sowie die Anzahl der Plaques mit hohem Risiko.

In der HIV-nicht-infizierten Population führte die Statintherapie zu signifikanten und schnellen dosisabhängigen Reduktionen der FDG-Aktualisierung, die die Veränderungen bei der atherosklerotischen Plaqueentzündung widerspiegelten. Darüber hinaus führte die Lipoprotein-Apherese zu einer signifikanten Verringerung der arteriellen Entzündung. Kürzlich wurde festgestellt, dass die Zugabe von Evolocumab bei intravaskulärem Ultraschall zu einer stärkeren Abnahme des prozentualen Atheromvolumens führt. Alle diese Studien, die in der Nicht-HIV-Population durchgeführt wurden, liefern eine starke wissenschaftliche Begründung für die Untersuchung der Rolle der PCSK9-Hemmung bei HIV. Angesichts der starken Assoziation zwischen HIV, nicht kalzifizierter Plaque und arterieller Entzündung könnte die PCSK9-Therapie nämlich eine einzigartige Rolle bei der Verringerung der HIV-assoziierten Atherosklerose spielen. Alirocumab (Sar236553/REG 727) ist ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper gegen die Proproteinkonvertase vom Subtilisin-Kexin-Typ 9 (PCSK9)-Enzym, das für den Abbau des Low-Density-Lipoprotein-Rezeptors (LDLR) verantwortlich ist, und wird von Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi entwickelt. In einer randomisierten Studie mit 2341 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit oder einem KHK-Risikoäquivalent mit LDL-Spiegeln ≥ 70 mg/dl, die eine Behandlung mit Statinen in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne andere lipidsenkende Therapie erhielten. Die Patienten wurden randomisiert einem Verhältnis von 2:1 zugeteilt, um 78 Wochen lang alle 2 Wochen Alirocumab 150 mg oder Placebo zu erhalten. In Woche 24 betrug der Unterschied zwischen der Alirocumab- und der Placebogruppe vom Ausgangswert zum berechneten LDL -62 Prozentpunkte. Die Alirocumab-Gruppe hatte eine höhere Rate an Reaktionen an der Injektionsstelle, Myalgie, neurokognitiven Ereignissen und ophthalmologischen Ereignissen. Die Rate schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse war in einer Post-hoc-Analyse in der Alirocumab-Gruppe niedriger als in der Placebo-Gruppe (p = 0,02).

Vorläufige Daten von 6 HIV-infizierten Personen, die versehentlich in eine PCSK9-Inhibitor-Studie mit Evolocumab aufgenommen wurden, zeigten, dass LDL um 60 % gesenkt wurde, zusammen mit einer signifikanten Verringerung von Triglyceriden und Lp(a) und gut vertragen wurde (unveröffentlichte Daten)

Basierend auf diesen Ergebnissen wird eine Dosis von 75 mg alle 2 Wochen für 6 Wochen gefolgt von einer Auftitration auf 150 mg alle 2 Wochen für diejenigen mit LDL-C > 50 mg/dl für den Rest der Studie für diese Studie verwendet. Basierend auf Populations-PK/PD-Modellen wird geschätzt, dass eine Dosis von 150 mg alle 2 Wochen bei Patienten mit einer Hintergrundbehandlung mit Statinen ungefähr 80 % der maximalen Reaktion auf eine LDL-C-Senkung (-67 %) entspricht. Unter der Annahme eines durchschnittlichen LDL-C zu Studienbeginn von 100 mg/dl für HIV-infizierte Personen wird die mittlere absolute LDL-C-Reduktion auf etwa -60 mg/dl vorhergesagt.