Panobinostat, carfilzomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di mieloma multiplo refrattario o recidivato dopo >= 1 linea di terapia precedente (criteri dell'International Myeloma Working Group [IMWG])

• Malattia misurabile, come indicato da uno dei seguenti:

  • Proteina monoclonale (M) sierica >= 1,0 g/dL
  • Catena leggera libera coinvolta elevata >= 10 mg/dL secondo i criteri IMWG e rapporto anomalo
  • Urina Proteina di Bence Jones > 200 mg/24 ore (ore)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 750/uL
• Conta piastrinica >= 75.000/uL
• Emoglobina >= 7 g/dL
• Creatinina =< 2,0 mg/dL o clearance della creatinina calcolata >= 30 mL/min
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non si ritenga che l'aumento sia dovuto alla sindrome di Gilbert
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) e glutammato piruvato transaminasi sierica (SPGT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 2,5 x ULN
• I pazienti devono evitare il consumo di pompelmo, melograno, carambola, arance di Siviglia o prodotti contenenti il ​​succo di ciascuno durante l'intero studio e preferibilmente 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio; il succo d'arancia è permesso
• Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono sottoporsi a un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento e utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante e per 3 mesi dopo il trattamento in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono l'astinenza totale, la sterilizzazione femminile, la sterilizzazione maschile, l'uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o il posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che hanno caratteristiche comparabili efficacia; le donne che usano contraccettivi ormonali dovrebbero inoltre utilizzare un metodo contraccettivo di barriera; le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane fa
• I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco in studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento; i maschi non dovrebbero procreare in questo periodo; è obbligatorio l'uso del preservativo anche da parte di uomini vasectomizzati oltre che durante i rapporti con un partner maschile; anche le partner femminili di uomini sessualmente attivi devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo che il loro partner maschile ha interrotto l'assunzione del farmaco

Criteri di esclusione:

• Un'altra neoplasia del midollo osseo
• Un altro tumore con sopravvivenza attesa < 2 anni
• Infezione virale, batterica o fungina attiva in corso di trattamento

• Malattia cardiaca incontrollata clinicamente significativa e/o evento cardiaco recente entro 6 mesi prima dell'arruolamento, come ad esempio:

  • Storia di angina pectoris, pericardite sintomatica o infarto del miocardio
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45% come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO) o dalla scansione con acquisizione multi-gate (MUGA)
  • Anamnesi o presenza di aritmie cardiache significative, non controllate o persistenti, ad es. aritmie ventricolari, sopraventricolari, nodali o anomalie della conduzione; è consentita la fibrillazione atriale stabile entro 6 mesi prima della randomizzazione
  • Presenza di fibrillazione atriale instabile (frequenza di risposta ventricolare > 100 battiti al minuto [bpm]); NOTA: i pazienti con fibrillazione atriale stabile possono essere arruolati a condizione che non soddisfino altri criteri di esclusione cardiaca
  • Frequenza cardiaca a riposo < 50 bpm
  • Blocco di branca sinistro completo (BBSB), blocco bifascicolare
  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Qualsiasi anomalia clinicamente significativa del segmento ST e/o dell'onda T
  • QT corretto (QTcF) > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine utilizzando la correzione di Fridericia sull'elettrocardiogramma di screening (ECG)
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 100 mmHg con o senza farmaci antipertensivi; NOTA: l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative o malattie vascolari
• Attualmente sta assumendo farmaci che hanno un rischio noto o definito di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (TdP); il farmaco deve essere interrotto o sostituito con un farmaco alternativo sicuro prima di iniziare il trattamento; è consentita un'eccezione specifica per i pazienti che assumono farmaci di lunga data che presentano il rischio di prolungare l'intervallo QT o di indurre TdP se l'ECG di screening non indica un'anomalia QT prolungata
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di panobinostat o desametasone (ad es. malattia ulcerosa nausea incontrollata, vomito, sindrome da malassorbimento, ostruzione o resezione dello stomaco e/o dell'intestino tenue)
• Diarrea irrisolta >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2 o una condizione medica associata a diarrea cronica (come sindrome dell'intestino irritabile, malattia infiammatoria intestinale)
• Intervento chirurgico maggiore = < 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o effetti collaterali dell'intervento chirurgico che non si sono ripresi a < grado 2 CTCAE