Panobinostat, Carfilzomib en Dexamethason bij patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Diagnose van multipel myeloom ongevoelig voor of recidief na >= 1 regel eerdere therapie (criteria van de International Myeloma Working Group [IMWG])

• Meetbare ziekte, zoals aangegeven door een van de volgende:

  • Serum monoklonaal (M)-eiwit >= 1,0 g/dL
  • Verhoogd betrokken vrije lichte keten >= 10 mg/dL volgens IMWG-criteria en abnormale verhouding
  • Urine Bence Jones-eiwit > 200 mg/24 uur (uur)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 750/uL
• Aantal bloedplaatjes >= 75.000/uL
• Hemoglobine >= 7 g/dL
• Creatinine =< 2,0 mg/dL of berekende creatinineklaring >= 30 ml/min
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij wordt aangenomen dat verhoging het gevolg is van het syndroom van Gilbert
• Serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) (aspartaataminotransferase [AST]) en serumglutamaatpyruvaattransaminase (SPGT) (alanineaminotransferase [ALT]) =< 2,5 x ULN
• Patiënten moeten de consumptie van grapefruit, granaatappels, stervrucht, Sevilla-sinaasappelen of producten die het sap van elk bevatten, vermijden gedurende de hele studie en bij voorkeur 7 dagen vóór de eerste dosis studiemedicatie; sinaasappelsap is toegestaan
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan voordat de behandeling wordt gestart en zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de studiebehandeling; zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten totale onthouding, vrouwelijke sterilisatie, mannelijke sterilisatie, gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare doeltreffendheid; vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten bovendien een barrièremethode voor anticonceptie gebruiken; vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke amenorroe hebben gehad of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste 6 weken geleden
• Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 6 maanden na het stoppen van de behandeling; mannen mogen in deze periode geen kind verwekken; een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner; vrouwelijke partners van seksueel actieve mannen moeten ook effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden nadat hun mannelijke partner is gestopt met het gebruik van het medicijn

Uitsluitingscriteria:

• Nog een maligniteit in het beenmerg
• Een andere vorm van kanker met een verwachte overleving van < 2 jaar
• Actieve virale, bacteriële of schimmelinfectie die voortschrijdt bij de huidige behandeling

• Klinisch significante ongecontroleerde hartaandoening en/of recent cardiaal voorval binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, zoals:

  • Geschiedenis van angina pectoris, symptomatische pericarditis of myocardinfarct
  • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 45% zoals bepaald door echocardiogram (ECHO) of multi gated acquisitie (MUGA) scan
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante, ongecontroleerde of aanhoudende hartritmestoornissen, b.v. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsafwijkingen; stabiel boezemfibrilleren binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie is toegestaan
  • Aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren (ventriculaire responsfrequentie > 100 slagen per minuut [bpm]); OPMERKING: patiënten met stabiel atriumfibrilleren kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat ze niet voldoen aan andere cardiale uitsluitingscriteria
  • Hartslag in rust < 50 bpm
  • Compleet linkerbundeltakblok (LBBB), bifasciculair blok
  • Congenitaal lang QT-syndroom
  • Alle klinisch significante ST-segment- en/of T-golfafwijkingen
  • Gecorrigeerde QT (QTcF) > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen met behulp van Fridericia's correctie op screening-elektrocardiogram (ECG)
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) >= 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) >= 100 mmHg met of zonder antihypertensiva; LET OP: starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan
  • Andere klinisch significante hart- of vaatziekten
• momenteel medicijnen gebruikt waarvan bekend of een duidelijk risico is op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes (TdP); de medicatie moet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een veilige alternatieve medicatie voordat met de behandeling wordt begonnen; specifieke uitzondering is toegestaan ​​voor patiënten die al lang medicijnen gebruiken en die het risico lopen het QT-interval te verlengen of TdP te induceren als screening-ECG geen verlengde QT-afwijking aangeeft
• Verstoring van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van panobinostat of dexamethason significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte ongecontroleerde misselijkheid, braken, malabsorptiesyndroom, obstructie of maag- en/of dunnedarmresectie)
• Onopgeloste diarree >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 of een medische aandoening geassocieerd met chronische diarree (zoals prikkelbaredarmsyndroom, inflammatoire darmaandoening)
• Grote operatie =< 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of bijwerkingen van een operatie die niet zijn hersteld tot < CTCAE graad 2