Terapia genica autologa per SCID carente di artemide

I bambini con SCID generalmente non sopravvivono oltre il primo anno di vita senza un trattamento definitivo. La cura attuale più efficace è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT) con un fratello compatibile con l'antigene leucocitario umano (HLA). Mentre un HCT di fratello compatibile può trattare con successo l'ART-SCID, meno del 20% dei bambini affetti ha un tale donatore, e anche quando è disponibile un donatore di fratello compatibile c'è spesso una ricostituzione immunitaria delle cellule T e B incompleta. L'ART-SCID è il tipo più difficile di SCID da curare mediante trapianto di cellule staminali emopoietiche utilizzando donatori alternativi. L'attecchimento richiede in genere un condizionamento intensivo con agenti alchilanti ad alte dosi per prevenire il rigetto e per aprire le nicchie midollari. Questi pazienti hanno anche un alto rischio di sviluppare la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) quando vengono utilizzati donatori alternativi. La grande maggioranza dei pazienti ha una ricostituzione di cellule B assente e richiede la somministrazione per tutta la vita di infusioni di immunoglobuline. I pazienti con ART-SCID che ricevono alte dosi di alchilanti, specialmente quando vengono utilizzati 2 agenti, hanno una sopravvivenza più scarsa, uno sviluppo dentale anormale, endocrinopatie e bassa statura rispetto ai bambini esposti ad alchilanti assenti o limitati o bambini con tipi di SCID che sono non associato a un difetto di riparazione del DNA. Per questi motivi, è necessario un approccio più sicuro ed efficace per curare l'ART-SCID. Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche con correzione genetica può eliminare sia il rischio di GVHD sia la necessità di alchilanti per prevenire il rigetto.

Il disegno dello studio è un esperimento longitudinale a coorte singola che utilizza pazienti non randomizzati trattati una volta con un vettore lentivirale per la correzione genica della SCID carente di artemide dopo il condizionamento con busulfan a basso dosaggio. Non è previsto alcun gruppo di controllo formale per misurare la sicurezza; piuttosto, il monitoraggio intensivo dei primi 6 iscritti precluderà il proseguimento dell'arruolamento in presenza di segnali di sicurezza e la sicurezza a lungo termine sarà monitorata per 15 anni. Le cellule staminali del midollo osseo verranno raccolte da partecipanti che pesano ≤ 7,5 chilogrammi o che hanno fallito la mobilizzazione delle citochine in precedenza, e le cellule staminali del sangue periferico mobilizzate da citochine verranno raccolte da partecipanti che pesano> 7,5 chilogrammi. Le cellule CD34 saranno isolate utilizzando il dispositivo CliniMACS® CD34 Reagent System cell sorter. Le cellule saranno trasdotte con il vettore lentivirale AProArt. Potenziatori di trasduzione saranno utilizzati per aumentare l'efficienza di trasduzione nelle cellule CD34+ del sangue periferico di pazienti sottoposti a raccolta di cellule staminali del sangue periferico. Queste cellule trasdotte saranno quindi criopreservate e aliquote delle cellule saranno sottoposte a test di sicurezza e riservate per la valutazione della potenza. Tutti i pazienti riceveranno un condizionamento con busulfan mirato per 2 giorni per raggiungere un'area cumulativa sotto la curva (AUC) di 20 mg*ora/L (un'AUC cumulativa ablativa è di 60-90 mg*ora/L). Dopo l'infusione di cellule trasdotte con AProArt, i pazienti saranno valutati a 4, 6, 8, 16 e 24 settimane per l'evidenza di cellule mononucleate del sangue periferico trasdotte dal gene e, quando possibile, linee cellulari tra cui cellule T, B, NK e granulociti / mieloidi . Se non ci sono prove di cellule trasdotte dal gene a 6 settimane (42 giorni) dopo l'infusione, verrà presa una decisione in merito a un'ulteriore terapia.

Dopo il giorno 42 post-trapianto, i riceventi saranno seguiti per tossicità e ricostituzione duratura dell'immunità delle cellule T e B. La ricostituzione immunitaria delle cellule T sarà monitorata regolarmente. Se la conta assoluta dei neutrofili è < 200/μl o piastrine < 20.000/μl in 3 determinazioni indipendenti dopo il giorno 42 dopo l'infusione di cellule trasdotte, il paziente può ricevere l'infusione delle cellule di riserva o un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. I pazienti che erano neutropenici prima del condizionamento (neutropenia correlata a SCID) ma che rispondono al fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF) non saranno considerati falliti, a condizione che la conta assoluta dei neutrofili possa essere mantenuta sopra >500/µl con GCSF.

Dopo il giorno 42, i pazienti saranno valutati settimanalmente fino a 12 settimane dopo il trapianto e alla settimana 16, mensilmente fino al mese 6 dopo il trapianto, e poi 3 mesi fino al mese 24. Saranno quindi valutati a intervalli di 6 mesi durante gli anni 2-5 e annualmente fino all'anno 15. Il follow-up dello studio includerà il completamento dei questionari sulla qualità della vita e la somministrazione dei test sullo sviluppo neurologico.

Ai pazienti con evidenza di ricostituzione clinicamente inadeguata, VCN basso o qualsiasi altra caratteristica che suggerisca una risposta clinicamente inadeguata alla procedura di terapia genica iniziale verrà offerta un'infusione ripetuta di cellule trasdotte dal gene. I regimi di condizionamento somministrati prima di una procedura di terapia genica ripetuta possono includere busulfano a basso dosaggio, altro condizionamento o nessun condizionamento.

Un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) indipendente sarà nominato per il monitoraggio della sicurezza di questo studio. Il DSMB esaminerà tutti i dati per la sicurezza su un programma regolare, in base al numero di soggetti iscritti e condurrà anche una speciale revisione urgente di qualsiasi evento avverso grave (SAE) correlato al protocollo. All'inizio della sperimentazione, il DSMB esaminerà i risultati di ciascuno dei primi 3 casi prima di procedere con i pazienti successivi.

Il prodotto sperimentale (IND1711) per lo studio di trasferimento genico ART-SCID non è disponibile per l'uso ad accesso esteso. Come da 21 CFR Part 312.305(3), il team di gestione dello studio ha stabilito che fornire il prodotto sperimentale per l'uso ad accesso esteso in questo momento interferirebbe con la conduzione e il completamento della sperimentazione clinica e con il potenziale sviluppo di un futuro utilizzo ad accesso esteso. Il prodotto sperimentale è disponibile per i pazienti idonei attraverso la partecipazione a questo studio clinico.