Sicurezza ed efficacia della terapia genica dell'anemia falciforme mediante trapianto di una frazione cellulare autologa arricchita di CD34+ che contiene cellule CD34+ trasdotte ex vivo con il vettore lentivirale GLOBE1 che esprime il gene della globina βAS3 in pazienti con anemia falciforme (DREPAGLOBE) (DREPAGLOBE)

Criterio di inclusione:

• - Età 12-20 anni
• Diagnosi di talassemia HbSS o S-beta zero mediante elettroforesi Hb o analisi genetica.

• Anamnesi clinica o evidenza continua di grave anemia falciforme con una O più delle seguenti complicanze cliniche che dimostrano la gravità della malattia:

  • Almeno 3 crisi vaso-occlusive che hanno richiesto il ricovero in ospedale, sotto idrossiurea o trasfusione, entro 2 anni prima dell'arruolamento
  • Una sindrome toracica acuta grave (ACS) ricoverata in terapia intensiva
  • Almeno 2 episodi di SCA nei 3 anni precedenti), di cui uno in HU.
  • Priapismo acuto (almeno 2 episodi > 3 ore nell'anno precedente o nell'anno precedente l'inizio di un regolare programma trasfusionale), OPPURE priapismo balbuziente ≥ 1 alla settimana in trattamento con anemia falciforme (HU, trasfusione o flebotomia).
  • Vasculopatia cerebrale confermata da MRA (angiografia a risonanza magnetica) senza Moya-moya
  • Presenza di cardiomiopatia falciforme documentata dall'ecocardiografia Doppler (frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <55% E velocità di rigurgito tricuspidale > 2,5 m/s sull'ecocardiografo cardiaco),
  • Velocità di rigurgito tricuspidale >2,8 m/s all'ecocardiografo cardiaco senza ipertensione polmonare confermata dal cateterismo del cuore destro (mPAP<25 mmHg)
• Terapia con idrossiurea (HU) fallita, non sono stati in grado di tollerare la terapia con HU o, se di età pari o superiore a 18 anni, hanno scelto attivamente di non assumere il regime giornaliero raccomandato di HU. Risposta clinica inadeguata all'HU, definita come uno qualsiasi dei seguenti esiti, mentre si è in HU per almeno 3 mesi: 2 o più crisi acute di dolore falciforme che richiedono l'ospedalizzazione, nessun aumento di Hb >1,5 gm/dl rispetto al basale pre-HU o richiede trasfusione per mantenere Hb > 6,0 gm/dL, ha avuto un episodio di SCA nonostante adeguate misure di assistenza di supporto.
• Punteggio di prestazione Karnovsky/Lansky ≥ 60%
• I pazienti sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare un metodo accettabile di contraccezione a doppia barriera per almeno 12 mesi dopo l'infusione (oltre 12 mesi a discrezione dello sperimentatore)

Criteri di esclusione:

• Anomalie cromosomiche (cariotipizzazione) o molecolari (rilevate da NGS) (ad es. 7 monosomia cromosomica)
• Esistenza di un donatore di pari livello
• Pazienti che hanno iniziato un nuovo trattamento per SCD entro 6 mesi dall'arruolamento
• Valutazione ematologica: Leucopenia (WBC < 3000 µL) (in corso) o neutropenia (ANC < 1000 µL) o trombocitopenia (conta piastrinica < 100.000 µL) (non dovuta a una procedura di eritroferesi)
• PT/INR o PTT > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o disturbo emorragico clinicamente significativo
• Valutazioni entro 6 mesi prima della visita di screening:
• ALT o AST > 3 volte ULN
• Sospetto di cirrosi epatica all'ecografia, alla TAC o alla risonanza magnetica E confermato dall'istologia
• Valutazione cardiaca: LVEF <40% mediante ecocardiogramma cardiaco o mediante MUGA scan
• Ictus con sequele significative del sistema nervoso centrale, ad esempio Rankin > 2
• Infiltrato interstiziale polmonare E capacità vitale forzata inferiore al 70% E DLCO inferiore al 60% allo stato stazionario
• Ipertensione polmonare confermata definita da un cateterismo del cuore destro (PAPm> 25 mmHg). Il cateterismo del cuore destro è necessario se la velocità del rigurgito tricuspidale è >2,8 m/s sull'ecocardiografo cardiaco OPPURE >2,5 m/s con un dosaggio anomalo del Peptide Natriuretico Cerebrale o un'importante diminuzione della saturazione transcutanea di Hb O2 durante il test del cammino di 6 minuti.
• Sieropositività per HIV (Human Immunodeficiency Virus), HCV (Hepatitis C Virus), HTLV-1 (Human T-Lymphotropic Virus) o virus attivo dell'epatite B, o infezione attiva da CMV o parvovirus B19, sulla base di PCR ematica positiva.
• Gravidanza o allattamento in una donna dopo il parto
• Qualsiasi cancro attuale o storia precedente di una malattia maligna, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo
• Membro diretto della famiglia con una sindrome da cancro familiare accertata o sospetta
• Diagnosi di disturbo psichiatrico significativo del soggetto che potrebbe seriamente ostacolare la possibilità di partecipare allo studio
• Pazienti che hanno fallito un precedente HSCT e sono gravemente malati
• Qualsiasi infezione attiva clinicamente significativa
• Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco sperimentale entro 30 giorni dallo screening
• Qualsiasi condizione, basata sul punto di vista del monitor medico e dell'investigatore curante, che può portare a un aumento del rischio per la sicurezza o all'impossibilità di rispettare il protocollo