Uno studio per valutare il tasso di risposta globale inducendo un fenotipo infiammatorio nel carcinoma mammario metastatico con il reovirus oncolitico PeLareorEp in combinazione con anti-PD-L1 Avelumab e paclitaxel - Studio BRACELET-1

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).

2. Deve avere una diagnosi istologica/citologica di carcinoma mammario. La malattia deve essere:

   • Positivo per il recettore degli estrogeni (ER) e/o per il recettore del progesterone (PgR) come definito da

     ≥ 1% nuclei di cellule tumorali immunoreattivi.

   • Negativo per l'amplificazione/sovraespressione di HER2 come definito dalle linee guida dell'American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO-CAP). Tuttavia, anche le pazienti con malattia equivoca HER2 per le quali la terapia mirata HER2 non è indicata sono idonee all'arruolamento.
3. Performance status ECOG di 0-1
4. Deve avere una malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile, per la quale non esiste alcuna terapia curativa e per la quale è indicata la chemioterapia sistemica.
5. Malattia misurabile come definita da RECIST Versione 1.1

6. Terapia ormonale precedente:

   • I pazienti devono essere progrediti con almeno 1 terapia a base di ormoni con un inibitore CDK4/6. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto un inibitore CDK4/6 nel contesto adiuvante e sono progrediti durante o entro 6 mesi dall'interruzione della terapia con inibitori CDK4/6.
   • Una precedente terapia con inibitori di mTOR è consentita ma non richiesta.
7. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato approvato dall'IRB.
8. Disposto a fornire campioni di sangue per la ricerca

9. Funzionalità organica adeguata misurata dai seguenti criteri, ottenuti ≤ 2 settimane prima della registrazione:

   Ematologia:

   • Neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
   • Linfociti ≥ 0,8 x 10^9/L
   • INR < 1,5x ULN (a meno che non sia in terapia anticoagulante)
   • PTT < 1,5x ULN

   Biochimica:

   • Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN
   • Bilirubina totale ≤ 1,0x ULN (a meno che non sia dovuta a malattia di Gilbert e bilirubina diretta
   • ALT e AST ≤ 3x ULN (Nota: ≤ 5x ULN se metastasi epatiche documentate)
   • Proteinuria ≤ Grado 2* (utilizzando spot test; se Grado 3 ripetere con urina a flusso intermedio; se ancora Grado 3, raccogliere le urine per 24 ore per confermare il Grado 0, 1 o 2) *secondo i Common Terminology Criteria for Adverse del National Cancer Institute (NCI-CTCAE)
10. Le donne non devono essere incinte o in allattamento poiché non conosciamo gli effetti dei farmaci in studio sul feto o sul bambino che allatta. Tutte le donne sessualmente attive in età fertile (non sterilizzate chirurgicamente e tra il menarca e 1 anno dopo la menopausa) devono sottoporsi a un esame del sangue per escludere la gravidanza entro 2 settimane prima della registrazione.
11. Le donne sessualmente attive in età fertile con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi adeguati (ormonale più barriera o 2 forme di barriera) OPPURE l'astinenza prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio. Il metodo di contraccezione deve essere documentato. NOTA: Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di esclusione:

1. Nessun intervento chirurgico importante nei 21 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio. È consentito un intervento chirurgico maggiore >21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio a condizione che il paziente si sia ripreso adeguatamente per ricevere la chemioterapia sistemica. NOTA: il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare non è considerato intervento chirurgico maggiore.
2. Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con radiazioni entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni palliative ≥ 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio possono arruolarsi se si sono ripresi da tutti gli effetti collaterali locali e sistemici a ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE).
3. Non è consentita alcuna precedente chemioterapia nel setting avanzato/metastatico. I pazienti possono aver ricevuto chemioterapia nel setting (neo)adiuvante. I pazienti che ricevono taxani (neo)adiuvanti devono avere un intervallo libero da malattia di almeno 12 mesi.
4. Non sono note metastasi attive, non controllate o sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC), meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. I pazienti con metastasi del SNC trattati con radioterapia (Whole-Brain Radiation Therapy [WBXRT] o Radioterapia stereotassica [SRS]) sono idonei se, > 28 giorni dopo il completamento della XRT, mostrano una malattia stabile alla RM/TC post-trattamento, sono fuori corticosteroidi e sono neurologicamente stabili.
5. Nessuna storia nota di altri tumori maligni, ad eccezione di tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati o tumori solidi trattati curativamente senza evidenza di malattia per> 3 anni.
6. Non in terapia immunosoppressiva cronica inclusi, ma non esclusivamente, steroidi (≥ 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o anticorpi monoclonali, metotrexato cronico o ciclofosfamide, tacrolimus o sirolimus.
7. Nessuna infezione da HIV nota. Test non richiesto in assenza di sospetto clinico.
8. Nessuna infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o in trattamento antivirale. Il test per HBV/HCV non è richiesto in assenza di sospetto clinico.

9. Nessuna malattia o condizione concomitante che possa interferire con la partecipazione o la sicurezza dello studio, come una delle seguenti:

   • Infezione attiva, clinicamente significativa Grado >2 secondo CTCAE V5.0 o che richiede l'uso di agenti antimicrobici parenterali entro 14 giorni prima della registrazione.

10. Nessuna malattia autoimmune attiva o anamnestica (sono ammissibili pazienti con diabete di tipo 1, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono un trattamento immunosoppressivo) o immunodeficienze.
11. I pazienti potrebbero non avere evidenza di condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association [NYHA] Classe III o superiore), angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima della registrazione . NOTA: Possono partecipare i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata asintomatica.
12. I pazienti potrebbero non avere altre malattie significative (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale), che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del paziente al trattamento di prova.
13. I pazienti con allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente non sono idonei.
14. I pazienti che hanno controindicazioni al trattamento con paclitaxel e/o neuropatia > Grado 2 non sono idonei.
15. I pazienti che non si sono ripresi da tossicità acute clinicamente significative della terapia precedente non sono ammissibili, ad eccezione dell'alopecia correlata al trattamento o della neuropatia sensoriale stabile ≤ Grado 2.
16. Nessuna precedente terapia con alcuna terapia antitumorale sperimentale entro 30 giorni. Le precedenti immunoterapie sono vietate.
17. Nessuna precedente terapia con inibitori del checkpoint (ad es. anticorpi anti-PD-1/PD-L1), agenti agonisti del checkpoint (ad es. anticorpi anti-GITR, anti-OX40) e/o un'altra immunoterapia attiva nel carcinoma mammario come vaccini antitumorali o virus oncolitico.
18. Non sono ammissibili i pazienti con qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello Sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo il protocollo.
19. I pazienti con incapacità legale o limitata capacità giuridica non sono ammissibili.
20. I pazienti con noto abuso di alcol o droghe non sono ammissibili.
21. I pazienti non possono partecipare ad altri studi clinici terapeutici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, per tutta la durata di questo studio.
22. I pazienti potrebbero non avere alcun vaccino, incluso quello contro SARS-COV-2 (COVID-19)