Bortezomib Seguito da Pembrolizumab e Cisplatino in metTNBC

Criterio di inclusione:

• Un paziente sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se soddisfa tutti i seguenti criteri:

  1. Pazienti di sesso femminile di età ≥18 anni
  2. Avere una diagnosi di TNBC metastatico precedentemente trattato con chemioterapia standard con antracicline, ciclofosfamide e taxani, a meno che non vi fosse una controindicazione alla doxorubicina, nel qual caso non è richiesto un precedente trattamento con questo agente. NOTA: TNBC definiti come tumori ER-negativi con < o = 10% di immunoreattività dei nuclei tumorali o "ER Low Positive" come definito dalle linee guida ASCO/CAP aggiornate 2020.
  3. - Non aver ricevuto più di 3 precedenti regimi chemioterapici per malattia metastatica. È consentita una precedente terapia con platino e/o taxani in ambito adiuvante o metastatico.
  4. Avere una malattia metastatica locoregionale (p. es., della mammella, della parete toracica, linfatica regionale) o polmonare o epatica suscettibile di biopsia con ago centrale. Se non è possibile ottenere in sicurezza una biopsia di ricerca dalla malattia metastatica di un paziente, è consentita una biopsia cutanea. Se una biopsia cutanea non può essere ottenuta in modo sicuro, i pazienti possono ancora essere idonei, a discrezione del medico.
  5. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 (vedere Appendice I)

  6. Avere una funzione ematologica adeguata, definita da:

     1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1500/μL
     2. Conta piastrinica ≥100.000/μL
     3. Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L

  7. Avere una funzionalità epatica adeguata, definita da:

     1. AST e ALT ≤2,5 x il limite superiore della norma (ULN) o ≤5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
     2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN O bilirubina diretta ≤ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN

  8. Avere una funzione renale adeguata, definita da:

     UN. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥30 ml/min

  9. Avere un'adeguata funzione di coagulazione, definita da:

     1. Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
     2. Se il paziente sta ricevendo una terapia anticoagulante, PT o aPTT devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

  10. I pazienti che hanno una storia di metastasi cerebrali sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

      1. Metastasi cerebrali che sono state trattate
      2. Interruzione del trattamento con steroidi per 2 settimane prima della somministrazione della prima dose di bortezomib
      3. Nessun requisito in corso per desametasone o farmaci antiepilettici
      4. Nessuna evidenza clinica o radiologica di progressione delle metastasi cerebrali
  11. Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up.
  12. Tutti i pazienti devono essere in grado di comprendere la natura sperimentale dello studio e dare il consenso informato scritto prima dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE

Un paziente non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se soddisfa uno dei seguenti criteri:

1. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. NOTA: i vaccini antinfluenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ovvero FluMist ®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
2. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di terapia sistemica.
3. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
5. Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata)
6. Ha una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
7. Ha una neuropatia periferica ≥grado 2
8. - Ha completato una precedente radioterapia per malattia metastatica <2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
9. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica

10. Ha una malattia cardiovascolare significativa, come:

    1. Storia di infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta o angioplastica coronarica/stenting/bypass negli ultimi 6 mesi
    2. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York Heart Association (NYHA) Classe II-IV, o storia di CHF NYHA classe III o IV.
11. Ha una storia nota di tubercolosi attiva
12. Donne in gravidanza o in allattamento. Tutti i pazienti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal momento dell'ingresso nello studio fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

13. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione come:

    1. funzioni polmonari gravemente compromesse come definite come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione di O2 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
    2. malattia del fegato come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C).
14. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del Medico Curante.
15. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima del trattamento in studio (questo non includerebbe bortezomib durante lo studio). Gli agenti anticorpali monoclonali devono avere un periodo di washout di 4 settimane (28 giorni).
16. Qualsiasi altro trattamento sperimentale o antitumorale durante la partecipazione a questo studio
17. Qualsiasi altra neoplasia attiva