OTL-200 in pazienti con leucodistrofia metacromatica tardiva giovanile (MLD)

Criterio di inclusione:

Devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri:

• Diagnosi biochimica e molecolare documentata di MLD, basata sull'attività dell'ARSA al di sotto del range normale e sull'identificazione di due alleli dell'ARSA che causano la malattia. Nuove mutazioni saranno analizzate con strumenti di predizione in silico ed escluse dall'essere noti polimorfismi comuni. Nel caso di una o più nuove mutazioni, una raccolta delle urine delle 24 ore deve mostrare livelli elevati di sulfatide.
• genotipo 0/R o R/R o un genotipo riconosciuto come associato alla variante LJ della MLD.
• a) Se sintomatico: età di insorgenza della malattia compresa tra ≥7 e <17 anni (es. prima del loro 17° compleanno). O
• b) Se presintomatico: il partecipante deve avere meno di 17 anni al momento del trattamento (es. prima del loro 17° compleanno) E devono avere un fratello con una diagnosi di variante MLD tardo-giovanile basata sull'età di insorgenza della malattia (≥7 e <17 anni, cioè prima del 17° compleanno del fratello), con diagnosi biochimica e molecolare.
• Funzione cognitiva normale come definita da un QI≥85 su scale cognitive appropriate all'età.
• a) Se il partecipante ha meno di 7 anni (es. prima del loro 7° compleanno): normale raggiungimento di traguardi motori, normale funzione grosso-motoria in base all'età cronologica e normale esame neurologico (se applicabile in base all'età del soggetto, GMFC-MLD = 0) OPPURE b) Se il partecipante ha ≥7 anni: normale funzione grosso-motoria o lieve compromissione della funzione grosso-motoria, definita da un GMFC-MLD 0 o 1 (cioè paziente è in grado di camminare autonomamente).

NOTA: Quanto segue non sarà escluso se presente da solo: 1.) Convulsioni 2.) Segni della malattia rivelati alle valutazioni strumentali (elettroneurografia [ENG] e RM cerebrale)

• Se applicabile, partecipante disposto e in grado di soddisfare i requisiti sull'uso di contraccettivi.
• Partecipante (o se applicabile, genitore/tutore legale) che fornisce il consenso informato firmato o il consenso, a seconda dei casi

Criteri di esclusione:

• Infezione da HIV documentata (HIV RNA positivo e/o anticorpi anti-p24).
• Neoplasia maligna (tranne il cancro della pelle localizzato) o una storia documentata di sindrome da cancro ereditario. I partecipanti con un precedente tumore maligno trattato con successo e un follow-up sufficiente per escludere la recidiva (sulla base dell'opinione dell'oncologo) possono essere inclusi dopo la discussione e l'approvazione da parte del Medical Monitor.
• Mielodisplasia, alterazioni citogenetiche caratteristiche della sindrome mielodisplastica (MDS) e della leucemia mieloide acuta (AML) o di altri gravi disturbi ematologici.
• Pazienti attualmente arruolati in altri studi interventistici
• È stato precedentemente sottoposto a terapia genica allogenica HSPC (HSPC-GT) e ha evidenza di cellule residue di origine donatrice.
• Precedente terapia genica.
• Ha l'herpes zoster sintomatico, non rispondente al trattamento specifico. NOTA: i partecipanti con una storia recente di herpes zoster possono essere inclusi nello studio. In tali casi, l'inclusione, il monitoraggio aggiuntivo e il trattamento della condizione devono essere discussi e approvati dal Medical Monitor.
• Evidenza di tubercolosi attiva (TBC) basata su visita medica, imaging del torace e test della tubercolosi. I partecipanti con tubercolosi latente, come documentato dall'anamnesi e/o dal test della tubercolosi, possono essere inclusi nello studio se ricevono la profilassi antibiotica (ad es. isoniazide). L'inclusione, il monitoraggio e il trattamento della tubercolosi in tali partecipanti devono essere discussi e approvati dal Medical Monitor.
• Epatite B stabile acuta o cronica (HBV) come evidenziato dal risultato positivo del test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening o entro 3 mesi prima dell'insorgenza del condizionamento e/o DNA HBV positivo. NOTA: i partecipanti con anticorpo core dell'epatite B positivo a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati, solo se si ottiene un HBsAg negativo di conferma e un test del DNA dell'epatite B negativo. L'inclusione, il monitoraggio e il trattamento dell'epatite in tali partecipanti devono essere discussi e approvati dal Medical Monitor.
• Presenza di risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening. NOTA: I pazienti che sono risultati precedentemente positivi agli anticorpi contro l'epatite C possono essere trattati, a condizione che dimostrino l'assenza di infezione in corso utilizzando un test dell'acido nucleico con un limite di quantificazione di ≤15 unità internazionali/ml. I risultati negativi del test sono richiesti in almeno 3 occasioni consecutive per un periodo di almeno 4 settimane, dopo il completamento del trattamento per l'epatite C, con il test finale condotto non più di 3 giorni prima della raccolta delle cellule. L'inclusione, il monitoraggio e il trattamento dell'epatite in tali partecipanti devono essere discussi e approvati dal Medical Monitor.
• Disfunzione dell'organo terminale, grave infezione attiva che non risponde al trattamento o altra grave malattia o condizione clinica che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il partecipante inadatto all'ingresso in questo studio.
• Oltre alle potenziali infezioni testate per protocollo, il PI dovrebbe prendere in considerazione i test per altri agenti infettivi trasmissibili elencati nella direttiva sulle cellule e sui tessuti dell'Unione Europea (UE) come clinicamente appropriati e i risultati devono essere discussi con il monitor medico di Orchard prima della raccolta delle cellule staminali .
• I partecipanti con alanina transferasi (ALT) >2 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >1,5xULN possono essere inclusi solo dopo averne discusso e concordato con il monitor medico di Orchard e considerati nel contesto del criterio per escludere i partecipanti con altra malattia grave . Un aumento isolato della bilirubina totale >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35% del totale.