Una prova di Tigilanol Tiglate in combinazione con Pembrolizumab nello stadio da IIIB a IV M1c-melanoma

Criterio di inclusione:

Un paziente sarà idoneo per la partecipazione allo studio se soddisfa TUTTI i seguenti criteri:

1. Sono disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per lo studio prima di qualsiasi procedura richiesta dal protocollo e di rispettare tutti i requisiti locali e di studio. (Nota: se un paziente non è in grado di fornire il consenso informato scritto, un rappresentante legalmente riconosciuto può fornire il consenso per suo conto).
2. Sono un adulto di almeno 18 anni di età il giorno della fornitura del consenso informato.
3. Avere una diagnosi istologicamente confermata di melanoma di stadio da IIIB a IV M1c (AJCC 8th Ed.) per il quale la chirurgia non è raccomandata. Sono ammissibili solo i pazienti precedentemente esposti a un inibitore del checkpoint. La precedente terapia con inibitori BRAF è consentita per i pazienti con BRAF V600+.
4. Avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 inclusi tumori cutanei o sottocutanei o linfonodi regionali costituiti da ≥ 1 tumore bersaglio accessibile e suscettibile di iniezione intratumorale e ≥ 1 tumore bersaglio designato come tumore non iniettato per l'osservazione che può essere accuratamente misurato da TC o RM con mezzo di contrasto come valutato dalla radiologia del sito locale dello sperimentatore.
5. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
6. Avere un'aspettativa di vita superiore a 12 settimane.

7. Avere una funzione organica adeguata come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

   Ematologico:

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL Piastrine ≥ 100.000/µL Emoglobina ≥ 9,0 g/dL OPPURE ≥ 5,6 mmol/L1

   Renale

   Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata2 (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤ 1,5 × ULN OPPURE

   ≥ 30 ml/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN istituzionale

   Epatico

   Bilirubina totale: ≤ 1,5 × ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN

   AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche)

   Coagulazione

   Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤ 1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

8. Soddisfare le seguenti condizioni:

   1. Un paziente di sesso maschile deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (come definita di seguito) dal primo giorno di screening prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni (un ciclo di spermatogenesi) dopo l'ultimo giorno di trattamento. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma o di non generare figli per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultimo giorno di trattamento.
   2. Una paziente è idonea a partecipare se non è incinta (come dimostrato dal test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta-umana [βhCG]), non allatta, accetta di non concepire bambini per almeno 120 giorni dopo l'ultimo giorno di trattamento in studio, e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   i) Non una donna in età fertile (WOCBP) (cioè pre-menarca, chirurgicamente permanentemente sterile [isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale] o ≥ 12 mesi in post-menopausa senza una causa medica alternativa), o

ii) Un WOCBP (cioè, non pre-menarca, non chirurgicamente permanentemente sterile [isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale] o non ≥ 12 mesi in post-menopausa senza una causa medica alternativa), che accetta di utilizzare una contraccezione adeguata (come definito di seguito ) dal primo giorno di Screening prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultimo giorno di trattamento nello studio.

c. Una contraccezione adeguata include l'astinenza sessuale (solo se si preferisce il metodo contraccettivo); contraccezione ormonale orale, intravaginale o transdermica combinata con estrogeni e progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione; contraccezione ormonale orale, iniettabile o impiantabile a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione; dispositivo intrauterino (IUD); sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS); occlusione tubarica bilaterale; o solo partner sessuali vasectomizzati.

Criteri di esclusione:

Un paziente sarà escluso dalla partecipazione allo studio se si applica QUALSIASI dei seguenti criteri:

1. Pazienti che stanno pianificando di ricevere un trattamento intratumorale o radioterapia per uno qualsiasi dei tumori target previsti entro 4 settimane prima dello screening, o durante il trattamento con tigilanolo tiglato o pembrolizumab, o che hanno ricevuto radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. (Nota: i pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 4 settimane per le radiazioni palliative [≤4 settimane di radioterapia] per malattie diverse dal sistema nervoso centrale).
2. Un tumore destinato all'iniezione che è immediatamente adiacente o con infiltrazione in qualsiasi arteria o vena principale.
3. Un tumore destinato all'iniezione situato in un'area in cui il gonfiore post-iniezione potrebbe compromettere le vie aeree.
4. Qualsiasi precedente intervento nell'area del tumore iniettato previsto in prossimità delle vie aeree (in modo tale che il tracciamento del fluido iniettato possa essere imprevedibile e potrebbe portare a gonfiore delle vie aeree).
5. Una diagnosi istologicamente confermata di melanoma uveale o della mucosa come unico tumore iniettato previsto.
6. Avere un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio (Nota: se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero).
7. - Avere ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. (Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini con virus uccisi e sono consentiti; tuttavia, i vaccini influenzali intranasali [ad es. FluMist®] sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti).
8. - Stanno pianificando di ricevere in concomitanza altre terapie biologiche, terapia ormonale, altra chemioterapia per trattare il loro melanoma durante il trattamento in studio.
9. - Avere ricevuto uno dei seguenti trattamenti entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; terapia antitumorale sistemica, inclusi agenti sperimentali, o ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale. (Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse almeno 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale). I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie fino a ≤ Grado 1 o i pazienti al basale con neuropatia ≤ Grado 2 possono essere idonei. (Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio). (Nota: i pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica possono essere presi in considerazione per l'inclusione a condizione che si sia verificato un periodo di sospensione di 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve).
10. Avere metastasi del sistema nervoso centrale note, attuali o precedenti, metastasi cerebrali attive e/o meningite carcinomatosa.
11. Avere qualsiasi diatesi emorragica o coagulopatia, o sta assumendo warfarin, che renderebbe l'iniezione intratumorale o la biopsia non sicura.
12. Disturbi cardiovascolari, cerebrovascolari acuti o instabili clinicamente significativi.
13. Pazienti con malattia vascolare periferica significativa i cui tumori accessibili destinati all'iniezione si trovano alle loro estremità.
14. Avere un precedente trapianto di tessuto allogenico/organo solido.
15. Avere una storia di reazioni allergiche o grave ipersensibilità (Grado ≥ 3) attribuita a tigilanol tiglate o pembrolizumab, composti di composizione chimica o biologica simile a tigilanol tiglate o pembrolizumab, uno qualsiasi dei loro eccipienti o altri agenti utilizzati nello studio, o hanno avuto esperienza inaccettabile tossicità per un inibitore del checkpoint.
16. Avere un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Avere un'immunodeficienza nota o ricevere una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
18. Avere un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. (Nota: non sono esclusi i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ [ad es. carcinoma mammario o carcinoma cervicale in situ] sottoposti a terapia potenzialmente curativa).
19. Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). (Nota: la terapia sostitutiva [ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria] non è considerata una forma di trattamento autoimmune sistemico ed è consentita).
20. Avere una storia di polmonite non infettiva / malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha polmonite in corso / malattia polmonare interstiziale.
21. Avere un virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto e/o una storia di infezioni virali dell'epatite B o dell'epatite C, o noto per essere positivo per l'antigene dell'epatite B (HbsAg), il DNA del virus dell'epatite B (HBV) o l'anticorpo o l'RNA dell'epatite C. (Nota: il virus attivo dell'epatite C [HCV] è definito da un risultato positivo noto per l'anticorpo dell'epatite C e da risultati quantitativi noti di RNA dell'HCV superiori ai limiti inferiori di rilevamento del test).
22. Avere un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del paziente di cooperare con i requisiti dello studio.
23. Avere una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.