Et forsøg med Tigilanol Tiglate i kombination med Pembrolizumab i trin IIIB til IV M1c-melanom

Inklusionskriterier:

En patient vil være berettiget til undersøgelsesdeltagelse, hvis de opfylder ALLE følgende kriterier:

1. Er villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen forud for eventuelle protokolkrævede procedurer og til at overholde alle lokale krav og undersøgelseskrav. (Bemærk: Hvis en patient ikke er i stand til at give skriftligt informeret samtykke, kan en juridisk acceptabel repræsentant give samtykke på deres vegne).
2. Er en voksen mindst 18 år på dagen for afgivelse af informeret samtykke.
3. Har en histologisk bekræftet diagnose af melanom, der er trin IIIB til IV M1c (AJCC 8. udgave), for hvem operation ikke anbefales. Kun patienter, der tidligere har været udsat for en checkpoint-hæmmer, er kvalificerede. Tidligere BRAF-hæmmerbehandling er tilladt for BRAF V600+-patienter.
4. Har målbar sygdom pr. RECIST v1.1 inklusive kutane eller subkutane tumorer, eller regionale lymfeknuder bestående af ≥ 1 måltumor tilgængelig og modtagelig for intratumoral injektion og ≥ 1 måltumor udpeget som en ikke-injiceret tumor til observation, der kan måles nøjagtigt ved kontrastforstærket CT eller MR som vurderet af investigators lokale radiologi.
5. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
6. Har en forventet levetid på mere end 12 uger.

7. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

   Hæmatologisk:

   Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL blodplader ≥ 100 000/µL hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL ELLER ≥ 5,6 mmol/L1

   Renal

   Kreatinin ELLER Målt eller beregnet2 kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤ 1,5 × ULN ELLER

   ≥ 30 ml/min for patient med kreatininniveauer > 1,5 × institutionel ULN

   Hepatisk

   Total bilirubin: ≤ 1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 × ULN

   AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser)

   Koagulering

   Internationalt normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

8. Opfyld følgende betingelser:

   1. En mandlig patient skal acceptere at bruge passende prævention (som defineret nedenfor) fra den første dag af screeningen før undersøgelsens start, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 90 dage (én spermatogenesecyklus) efter deres sidste behandlingsdag. Derudover skal mandlige patienter acceptere, at de ikke donerer sæd eller far til børn i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 90 dage efter deres sidste behandlingsdag.
   2. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som vist ved negativ serum beta-human choriongonadotropin [βhCG] graviditetstest), ikke ammer, accepterer ikke at blive gravide i mindst 120 dage efter deres sidste undersøgelsesdag, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   i) Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) (dvs. præmenarkal, kirurgisk permanent steril [hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi] eller ≥ 12 måneder efter overgangsalderen uden en alternativ medicinsk årsag), eller

ii) En WOCBP (dvs. ikke præmenarkal, ikke kirurgisk permanent steril [hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi] eller ikke ≥ 12 måneder efter overgangsalderen uden en alternativ medicinsk årsag), som accepterer at bruge passende prævention (som defineret nedenfor) ) fra den første dag for screening før studiestart, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 120 dage efter deres sidste undersøgelsesdag.

c. Tilstrækkelig prævention omfatter seksuel afholdenhed (kun hvis den foretrukne præventionsmetode); oral, intravaginal eller transdermal kombineret østrogen- og progesteron-hormonel prævention forbundet med inhibering af ægløsning; oral, injicerbar eller implanterbar hormonel prævention med kun progesteron forbundet med hæmning af ægløsning; intrauterin enhed (IUD); intrauterint hormonfrigørende system (IUS); bilateral tubal okklusion; eller kun vasektomiseret seksuel partner(e).

Ekskluderingskriterier:

En patient vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse, hvis ENHVER af følgende kriterier gælder:

1. Patienter, som planlægger at modtage intratumoral behandling eller strålebehandling af en af ​​de tilsigtede måltumorer inden for 4 uger før screening eller under behandling med tigilanoltiglat eller pembrolizumab, eller som har modtaget strålebehandling inden for 2 uger efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. (Bemærk: Patienter skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 4-ugers udvaskning er tilladt for palliativ stråling [≤4 ugers strålebehandling] til ikke-CNS sygdom).
2. En tumor beregnet til injektion, som er umiddelbart ved siden af ​​eller med infiltration i enhver større arterie eller vene.
3. En tumor beregnet til injektion placeret i et område, hvor hævelse efter injektion kan kompromittere luftvejene.
4. Enhver tidligere intervention i området af den tilsigtede injicerede tumor i nærheden af ​​luftvejen (sådan at sporing af den injicerede væske kan være uforudsigelig og kan føre til hævelse af luftvejene).
5. En histologisk bekræftet diagnose af uveal eller mucosal melanom som den eneste tilsigtede injicerede tumor.
6. Få en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling (Bemærk: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet).
7. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før starten af ​​studiebehandlingen. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. (Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner [f.eks. FluMist®] levende svækkede vacciner og er ikke tilladt).
8. Planlægger at modtage anden biologisk terapi, hormonbehandling, anden kemoterapi til behandling af deres melanom, mens de er i studiebehandling.
9. Har modtaget noget af følgende inden for 4 uger før starten af ​​studiebehandlingen; systemisk anticancerterapi, herunder forsøgsmidler, eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr. (Bemærk: Patienter, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelsesundersøgelse, kan deltage, så længe der er gået mindst 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel). Patienter skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ Grad 1 eller baseline patienter med ≤ Grad 2 neuropati kan være kvalificerede. (Bemærk: Hvis patienten modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes). (Bemærk: Patienter, der har modtaget systemisk anticancerterapi, kan overvejes til inklusion, forudsat at der er indtruffet en udvaskningsperiode på 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere).
10. Har kendt, aktuel eller historie med metastaser i centralnervesystemet, aktiv cerebral metastase og/eller karcinomatøs meningitis.
11. Har nogen blødende diatese eller koagulopati, eller tager warfarin, som ville gøre intratumoral injektion eller biopsi usikker.
12. Klinisk signifikante akutte eller ustabile kardiovaskulære, cerebrovaskulære lidelser.
13. Patienter med betydelig perifer vaskulær sygdom, hvis tilgængelige tumorer beregnet til injektion er lokaliseret i deres ekstremiteter.
14. Har forudgående transplantation af allogent væv/fast organ.
15. Har en historie med allergiske reaktioner eller svær overfølsomhed (grad ≥ 3) tilskrevet tigilanoltiglat eller pembrolizumab, forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tigilanoltiglat eller pembrolizumab, et hvilket som helst af deres hjælpestoffer eller andre midler anvendt i undersøgelsen, eller har oplevet uacceptabelt toksicitet for en checkpoint-hæmmer.
16. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
17. Har kendt immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før starten af ​​studiebehandlingen.
18. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. (Bemærk: Patienter med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ [f.eks. brystcarcinom eller livmoderhalskræft in situ], som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket).
19. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). (Bemærk: Erstatningsterapi [f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens] betragtes ikke som en form for systemisk autoimmun behandling og er tilladt).
20. Har en historie med ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
21. Har kendt humant immundefektvirus (HIV) og/eller historie med hepatitis B- eller hepatitis C-virusinfektioner eller kendt for at være positiv for hepatitis B-antigen (HbsAg), hepatitis B-virus (HBV) DNA eller hepatitis C-antistof eller RNA. (Bemærk: Aktiv Hepatitis C-virus [HCV] er defineret ved et kendt positivt Hepatitis C-antistofresultat og kendte kvantitative HCV RNA-resultater, der er større end de nedre grænser for detektion af analysen).
22. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre patientens evne til at samarbejde med kravene i undersøgelsen.
23. Har en historie med eller aktuelle beviser for enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.