Studio di DCR-AUD in volontari sani

Criterio di inclusione:

• Età compresa tra 21 e 65 anni, al momento della firma del consenso informato.
• Apertamente sano, come determinato dalla valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco.
• Bevitori sociali di quantità modeste (≤ 2 drink/giorno e ≤ 3 giorni/settimana) che sono in grado di astenersi dal bere alcolici durante la parte ambulatoriale dello studio.
• Screening negativo per droghe d'abuso (da includere almeno: anfetamine, barbiturici, cocaina, oppioidi e benzodiazepine) allo screening e al giorno 1. La cannabis non sarà registrata come droga d'abuso per questo studio.
• Disponibilità a partecipare a VIA ripetute a basso dosaggio seguite da un pernottamento in clinica.
• Ha un test negativo per l'infezione da SARS-CoV-2 il giorno -1 e prima del ricovero nell'unità clinica.
• Pressione sistolica compresa tra 90 e 140 mmHg e pressione diastolica compresa tra 50 e 95 mmHg.
• I partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione da Screening almeno 24 settimane dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio e astenersi dal donare lo sperma durante questo periodo.
• Le partecipanti di sesso femminile non possono essere in gravidanza o in allattamento e deve essere applicata almeno una delle seguenti condizioni: Non è una donna in età fertile (WOCBP) o, se è una WOCBP, deve accettare di seguire la guida contraccettiva, a partire dal consenso e il primo Visita di screening e per almeno 24 settimane dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
• BMI compreso tra 18,0 e 32,0 kg/m2 (incluso).
• In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di qualsiasi condizione medica che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione o l'eliminazione dell'intervento dello studio o con le valutazioni cliniche e di laboratorio in questo studio, inclusi (ma non limitati a): malattia renale cronica o ricorrente, disturbi intestinali funzionali (ad es. , diarrea frequente o costipazione), malattie cardiovascolari o polmonari clinicamente significative o ha malattie cardiovascolari o polmonari che richiedono farmaci, malattie del tratto gastrointestinale, pancreatite, disturbi convulsivi, disturbi mucocutanei o muscoloscheletrici. NOTA: non sono escluse le persone con asma clinicamente stabile che non sono state ricoverate in ospedale nell'anno precedente e sono trattate solo con farmaci per inalazione orale.
• Storia di tentativo di suicidio da adulto o ideazione suicidaria nell'ultimo anno che ha portato a trattamento farmacologico o ricovero in ospedale. In particolare: risposta di "sì" agli elementi 4 o 5 della sezione Ideazione suicidaria del C-SSRS allo screening se l'ideazione si è verificata negli ultimi 6 mesi. Risposta di "sì" su qualsiasi elemento della sezione Comportamento suicidario del C-SSRS, ad eccezione del Comportamento autolesionistico non suicidario se questo comportamento si è verificato nei 2 anni precedenti.
• Qualsiasi storia di depressione, ansia, disturbo bipolare, schizofrenia o altro disturbo neuropsichiatrico grave o recente clinicamente significativo che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenti un rischio per la sicurezza del soggetto se dovesse partecipare allo studio, come informato dal partecipante anamnesi e/o risposte al questionario MINI Screen.
• Storia di delirium tremens o convulsioni correlate all'alcol.
• Storia di reazioni avverse significative all'alcol.

• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il partecipante non idoneo alla partecipazione o potrebbe interferire con la partecipazione o il completamento dello studio, tra cui:

  1. Ipertensione scarsamente controllata o instabile.
  2. Anomalie clinicamente significative nei segni vitali: frequenza cardiaca (< 40 o > 90 bpm), frequenza respiratoria o temperatura.
  3. Anomalie clinicamente significative nell'ECG a 12 derivazioni allo screening o alla pre-dose al giorno 1, incluso QTcF > 470 msec nelle femmine e > 450 msec nei maschi.
  4. Diabete mellito trattato con insulina o agenti ipoglicemizzanti (inclusa metformina) o HbA1C > 7%.
  5. Asma che richiede ricovero ospedaliero nei 12 mesi precedenti.
  6. Condizioni endocrine attualmente scarsamente controllate, ad eccezione dell'ipotiroidismo che è stabile (nessuna modifica del trattamento nei 6 mesi precedenti).
  7. Infezione significativa o noto processo infiammatorio sistemico in corso allo Screening.
  8. Storia di UTI cronica o ricorrente o UTI entro 1 mese prima dello screening.
• - Storia di neoplasie maligne nei 3 anni precedenti che richiedono un trattamento, ad eccezione delle neoplasie cutanee a cellule basali di basso grado asportate.
• Storia di disturbo da uso di sostanze (SUD), incluso alcol (AUD) o uso di droghe illecite (esclusa la cannabis) nei 12 mesi precedenti. L'uso di nicotina è consentito.
• Storia di qualsiasi condizione medica concomitante per la quale il consumo di alcol è proibito o sconsigliato dal medico o dall'operatore sanitario del partecipante.
• - Malattia clinicamente significativa nei 7 giorni precedenti la somministrazione dell'intervento dello studio.
• Storia di più allergie ai farmaci o storia di reazione allergica a una terapia a base di oligonucleotidi.
• Uso di farmaci su prescrizione (ad eccezione di sostituti ormonali/farmaci contraccettivi per le donne e medicinali per via inalatoria per il trattamento dell'asma clinicamente stabile) entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della somministrazione dell'intervento dello studio. I partecipanti in trattamento per la malattia ipotiroidea devono essere in trattamento stabile (nessuna modifica del trattamento nei 6 mesi precedenti).
• Ricezione di qualsiasi vaccino (incluso COVID-19) entro 14 giorni prima della somministrazione dell'intervento dello studio.
• L'uso regolare di farmaci da banco, inclusi i FANS (l'uso periodico o occasionale di FANS per controllare il dolore temporaneo non è escluso).
• - Ha ricevuto un agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione o è in fase di follow-up di un altro studio clinico prima della somministrazione iniziale con l'intervento dello studio.
• Sieropositivo per anticorpi contro HIV, HBV o HCV allo screening (può essere utilizzato il test storico se eseguito entro i 3 mesi precedenti lo screening). NOTA: nei partecipanti con precedente trattamento per l'epatite C con farmaci per l'HCV ad azione diretta e sieropositività per l'HCV, o nei partecipanti con precedente infezione e risoluzione spontanea, l'RNA dell'HCV non deve essere rilevabile (almeno 2 test negativi dell'RNA dell'HCV a distanza di almeno 12 settimane) e l'infezione da HCV deve essere stata risolta o curata > 3 anni prima della somministrazione iniziale del farmaco sperimentale.
• Aveva un'infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio nei 14 giorni precedenti la randomizzazione.
• Risultati dei test di funzionalità epatica (AST, ALT, GGT, bilirubina totale) superiori al range normale.
• Risultato del test di laboratorio di sicurezza considerato clinicamente inaccettabile per la partecipazione allo studio da parte dello sperimentatore.
• Storia di intolleranza alle iniezioni sottocutanee o cicatrici addominali significative che potrebbero potenzialmente ostacolare la somministrazione dell'intervento in studio o la valutazione della tollerabilità del sito di iniezione locale.
• Programmato per una procedura chirurgica elettiva durante lo svolgimento di questo studio.
• Donazione di > 500 ml di sangue entro i 2 mesi precedenti la somministrazione dell'intervento dello studio o donazione di plasma entro 7 giorni prima dello screening.