Uno studio di fase 1/2 sulla terapia sonodinamica utilizzando SONALA-001 ed Exablate 4000 di tipo 2 in pazienti con DIPG

Criterio di inclusione:

1. DIPG di nuova diagnosi, radiograficamente tipico, definito come un tumore con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso di più di 2/3 del ponte e senza evidenza di disseminazione, sono ammissibili con o senza conferma istologica.

   • I soggetti con lesioni pontine che non soddisfano i criteri radiografici saranno eleggibili se vi è conferma istologica di DIPG.
   • Ai soggetti può essere chiesto di accettare di fornire l'accesso ai risultati della biopsia ottenuti in precedenza.
   • Se lo stato del tumore è sconosciuto o il tessuto tumorale archiviato non è disponibile, ai soggetti può essere chiesto di accettare di inviare un campione di biopsia post mortem per consentire la profilazione molecolare del tumore.
2. Trattamento precedente consistente in un minimo di 54 Gy di radioterapia focale standard somministrata per 42-49 giorni.
3. Deve essere ≥ 4 settimane e ≤ 24 settimane dopo la radioterapia e deve essersi ripreso dagli effetti acuti al grado 1 CTCAE o al basale prima del giorno 1.
4. Deve avere un imaging da stabile a migliorato secondo i criteri RAPNO ed essere in una dose di steroidi da stabile a decrescente (desametasone massimo di 1 mg / m ^ 2 / giorno) prima del giorno 1, come ottenuto durante il periodo di screening.
5. Una circonferenza minima della testa di 52 cm. I soggetti con una circonferenza cranica minima di 52 cm, di età inferiore ai 5 anni, possono essere ammessi previa discussione con il monitor medico.
6. Un rapporto di densità complessiva del cranio superiore a 0,45 (±0,05) come calcolato dalla TC di screening.
7. Le donne in età fertile (FOCP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening. I soggetti in età fertile o potenziale padre di figli devono essere disposti a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace durante l'intero studio. Forme accettabili di controllo delle nascite includono contraccettivi ormonali (orali, iniettabili, transdermici o intravaginali) o dispositivo intrauterino (IUD) per almeno una settimana prima dell'ALA SDT, preservativo e spermicida o diaframma e spermicida. Altre forme accettabili di controllo delle nascite includono a) l'astinenza per i soggetti che non sono sessualmente attivi o b) se il soggetto ha una relazione monogama con un partner sterile (ad esempio, vasectomia eseguita almeno 6 mesi prima del trattamento ALA SDT del soggetto) . I soggetti che diventano sessualmente attivi o iniziano ad avere rapporti con un partner non sterile durante lo studio devono accettare di utilizzare una forma efficace di controllo delle nascite per tutta la durata dello studio. L'FOCP che assume la terapia ormonale deve essere in trattamento per almeno 12 settimane prima dell'ingresso nello studio e non deve modificare il proprio regime di dosaggio durante lo studio.
8. Capacità di fornire il consenso informato/e il consenso informato scritto, firmato e datato (personalmente o tramite un rappresentante legalmente autorizzato) allo screening, se applicabile, per partecipare allo studio.
9. Karnofsky Performance Scale (KPS per > 16 anni di età) o Lansky Performance Score (LPS per ≤ 16 anni di età) valutati entro 14 giorni dalla Visita 1 devono essere ≥ 50%. I soggetti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

10. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mm^3, senza l'uso di GCSF entro 7 giorni prima del giorno 1.
    • Piastrine ≥ 100.000/mm^3 (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine nei 7 giorni precedenti il ​​Giorno 1)
    • Emoglobina ≥ 8 g/dl (può aver ricevuto l'ultima trasfusione entro 7 giorni prima del Giorno 1.)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
    • ALT(SGPT) < 3 x ULN istituzionale
    • AST(SGOT) < 3 x ULN istituzionale
    • Albumina ≥ 3 g/dl
    • Potassio ≥ limite inferiore del normale LLN
    • Calcio totale sierico (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≥ LLN
    • Funzione renale come definita di seguito:
    • Età 5-17 anni: VFG ≥ 70 mL/min/1,73 m2as stimato dalla formula di Schwartz (Schwartz, 2009). Se l'eGFR è anormale per l'età in base alla formula di Schwartz, è necessario ottenere una misurazione accurata della clearance della creatinina a 24 ore.
    • Età ≥ 18 anni: clearance della creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min/1,73 m2as stimata dall'equazione di Cockcroft-Gault (C-G). Se il CLCr stimato è anormale, è necessario ottenere una misurazione accurata mediante la clearance della creatinina a 24 ore.

11. Funzione cardiaca come definita di seguito:

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50 mediante studio con gated radionuclide OPPURE frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma
    • Presenza di nessuna aritmia ventricolare ad eccezione di contrazioni ventricolari premature benigne.
    • Intervallo QTc (Frideriica) < 450 ms.
12. Tutti i fattori di crescita formanti colonie (ad es. filgrastim, sargramostim o eritropoietina) devono essere stati interrotti per almeno 7 giorni prima del Giorno 1 o 14 giorni se sono state ricevute formulazioni di PEG.
13. Comprensione, capacità e volontà di rispettare pienamente le procedure e le restrizioni dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di malattia progressiva secondo criteri radiologici (RAPNO)
2. Aumento della dose di steroidi prima del giorno 1
3. Diagnosi di porfiria
4. Ipersensibilità alle porfirine
5. Anamnesi attuale o rilevante di altri tumori maligni, malattie fisiche o psichiatriche, qualsiasi disturbo medico che potrebbe richiedere un trattamento o rendere improbabile che il soggetto completi completamente lo studio o qualsiasi condizione che presenti un rischio eccessivo derivante dal prodotto o dalle procedure sperimentali
6. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da epatite B o C o qualsiasi infezione sistemica attiva
7. Uso di sostanze potenzialmente fototossiche (ad es. erba di San Giovanni, griseofulvina, diuretici tiazidici, sulfoniluree, fenotiazine, tetracicline, sulfamidici, chinoloni, estratti di ipericina, preparazioni topiche contenenti ALA) nelle 24 ore precedenti e successive all'infusione di SONALA-001
8. Terapia precedente o concomitante con qualsiasi altro antitumorale (inclusa la radioterapia) o farmaco sperimentale o altro intervento sperimentale.
9. Uso di integratori a base di erbe e olio di pesce entro 7 giorni prima della Visita 1
10. Uso di agenti fluidificanti del sangue entro 7 giorni prima della Visita 1
11. Significativo deterioramento acuto dello stato neurologico entro 7 giorni prima del giorno 1, secondo l'opinione dello sperimentatore
12. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica (ad esempio, presenza di un pacemaker)
13. Gravidanza o allattamento
14. Un rapporto di densità complessiva del cranio di 0,45 (±0,05) o inferiore come calcolato dalla TC di screening
15. Incapacità di partecipare al parere dello sperimentatore, non essendo disposto o impossibilitato a tornare per le visite di follow-up richieste o per ottenere studi di follow-up per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di studio, alle procedure e alle restrizioni.