Valutare l'efficacia e la sicurezza di HSK31679 in pazienti cinesi con steatoepatite non alcolica (NASH).

Criterio di inclusione:

1. Deve essere disposto a partecipare allo studio e fornire il consenso informato scritto.
2. Maschio o femmina di età compresa tra 18 anni e < 65 anni al momento della firma del consenso informato
3. Deve essere stata effettuata una precedente biopsia epatica entro 180 giorni dalla randomizzazione con fibrosi di stadio da 2 a 3 e un NAS ≥ 4 con almeno un punteggio pari a 1 in ciascuna infiammazione lobulare e degenerazione rigonfia.
4. Deve avere la conferma del contenuto di grasso epatico ≥ 8% su MRI-PDFF.
5. Variazioni di peso ≤ 5% nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione. Se si deve utilizzare una biopsia storica, anche i pazienti devono aver avuto variazioni di peso ≤ 5%.

Criteri di esclusione:

1. Storia o presenza di cirrosi, scompenso o compromissione epatica definita come presenza di uno dei seguenti: storia di varici esofagee, ascite o encefalopatia epatica o carcinoma epatocellulare.
2. Uso di alte dosi di vitamina E (>400 UI/giorno), acidi grassi polinsaturi o acido ursodesossicolico a meno che non siano stabili per ≥ 6 mesi prima di una biopsia epatica di screening idonea. Uso di tiazolidinedioni, inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 o un regime antidiabetico orale complesso (OAD) (3 o più OAD) a meno che non sia stabile per ≥ 3 mesi prima di una biopsia epatica di screening idonea.
3. Uso di terapia con agonisti del peptide 1 [GLP-1] glucagone-simile (ad esempio liraglutide, semaglutide, dulaglutide ed exenatide) entro 6 mesi prima di una biopsia epatica di screening idonea.
4. Uso di farmaci che possono influenzare la produzione dell'ormone tiroideo e/o interferire con la funzione tiroidea.
5. Sono vietati i potenti inibitori del CYP2C8 come gemfibrozil e trimetoprim. Un induttore del CYP2C8, la rifampicina, è proibito.
6. Uso di farmaci storicamente associati a NAFLD/NASH per 2 settimane prima di una biopsia epatica di screening idonea, che includono, ma non sono limitati a, i seguenti: nutrizione parenterale totale, amiodarone, metotrexato, glucocorticoidi sistemici (se utilizzati entro 3 mesi prima di una biopsia non è consentito), tamoxifene, tetraciclina, estrogeni a dosi superiori a quelle utilizzate per la terapia ormonale sostitutiva o contraccettiva, steroidi anabolizzanti, acido valproico e note epatotossine.
7. Uso regolare di farmaci storicamente associati a NAFLD/NASH nei 12 mesi precedenti la biopsia epatica (inclusa la biopsia storica), che includono, ma non sono limitati a, i seguenti: agonisti PPAR (ad es. lanifibranor, Siglitazone sodico), agonisti FXR (ad esempio, acido obecolico, HTD1801), analoghi di FGF21 (ad esempio, AP025, efruxifermin, pegozafermin (B1089-1001)); Inibitori della DGAT2 (ad esempio, PF 6865571 e ION224), inibitori della PDE (ad esempio, ZSP1601) e altri agonisti del recettore B dell'ormone tiroideo [ad esempio, resmetirom（MGL-3196）、ASC41 e VK2809).
8. Terapia ipolipemizzante che non soddisfaceva i seguenti criteri: fenofibrato, ezetimibe stabile per almeno 3 mesi prima della randomizzazione e rimasta invariata durante il trattamento in studio, e statine stabili per almeno 4 settimane prima della randomizzazione e rimaste invariate durante il trattamento in studio.

9. Diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 non controllato definito come:

   • Emoglobina A1c >9,5% allo screening (i pazienti con HbA1c >9,5% possono essere sottoposti a nuovo screening),
   • Aggiustamento della dose di insulina >20% entro 60 giorni prima dell'arruolamento,
   • Necessità di analogo del peptide glucagone-simile (a meno che non venga assunto una dose stabile ≥ 6 mesi prima dello screening) o Storia di ipoglicemia grave (ipoglicemia sintomatica che richiede assistenza esterna per ripristinare il normale stato neurologico).
10. Ipertensione non controllata (trattata o non trattata) definita come pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg allo screening.
11. Evidenza di altre forme di malattia epatica cronica tra cui: bypass biliare, malattia epatica indotta da farmaci, malattia epatica alcolica, epatite autoimmune, colangite biliare primitiva (PBC), colangite sclerosante primitiva (PSC), emoemosi, malattia di Wilson, α-1 antitripsina biliare, ostruzione del dotto biliare, cancro al fegato primario o metastatico, epatite B o infezione attuale da virus dell'epatite (HCV).
12. Malattie della tiroide: ipertiroidismo e ipotiroidismo. Anticorpi perossidasi tiroidea (TPOAb) o anticorpi antitireoglobulina (TGAb) che i ricercatori hanno ritenuto clinicamente significativi.
13. Infarto miocardico, angina instabile, intervento coronarico percutaneo, bypass aortocoronarico o ictus nei 6 mesi precedenti lo screening.
14. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <30%.
15. ALT o AST nel siero >5 × ULN; ALP sierica≥2× ULN；eGFR<60 mL/min/1,73 m2；INR>1,5× ULN；piastrine < 80×109/L.
16. Partecipazione a uno studio sperimentale su un nuovo farmaco nei 90 giorni precedenti la randomizzazione.
17. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe impedire la compliance, ostacolare il completamento dello studio, compromettere il benessere del paziente o interferire con i risultati dello studio.