Uno studio su SC-0191 in soggetti con cancro del colon-retto metastatico

Criterio di inclusione:

1. I soggetti partecipano volontariamente allo studio clinico e firmano un modulo di consenso informato;
2. Soggetti maschi o femmine di età ≥ 18 anni;
3. Soggetti con diagnosi di cancro del colon-retto in stadio IV confermato da istologia o citologia e non idonei al trattamento chirurgico curativo;
4. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan con o senza terapia mirata anti-EGFR o anti-VEGF e hanno manifestato progressione della malattia o intolleranza al regime di trattamento più recente; il numero di linee precedenti di terapia antitumorale sistemica per il cancro del colon-retto avanzato non supera le 2 linee;
5. Stato di prestazione ECOG da 0 a 1;
6. Sopravvivenza attesa di ≥ 3 mesi;
7. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, definita come una lesione con un diametro più lungo ≥ 10 mm alla TC o alla RM (esclusi i linfonodi) o un diametro corto ≥ 15 mm per i linfonodi. Lesioni localizzate in aree precedentemente irradiate o comunque trattate localmente non sono generalmente considerate misurabili a meno che non vi sia una progressione documentata della malattia;
8. Adeguata funzione degli organi e funzione ematopoietica del midollo osseo;
9. I soggetti fertili (sia maschi che femmine) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (metodo ormonale o di barriera o astinenza) con i propri partner per almeno 6 mesi dal momento della firma del modulo di consenso informato fino all'ultima dose dello studio farmaco; i soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti noti per essere MSI-H che non hanno ricevuto immunoterapia;
2. Soggetti con compressione del midollo spinale, metastasi cerebrali sintomatiche/instabili o metastasi leptomeningee. Esclusione: Soggetti con sintomi stabili di metastasi cerebrali dopo un precedente trattamento (completamento della radioterapia e/o intervento chirurgico definitivo, cessazione della terapia con corticosteroidi e sintomi stabili per almeno 14 giorni);
3. Soggetti con evidenza radiologica di invasione tumorale o rivestimento dei vasi maggiori (Coorte A);
4. Soggetti con versamento pleurico incontrollabile, ascite o versamento pericardico allo screening;
5. Soggetti con una storia di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti l'inizio del farmaco in studio, ad eccezione dei tumori in stadio iniziale curati con un trattamento curativo, come carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale in situ della mammella, cancro superficiale della vescica, cancro localizzato della prostata, ecc.;
6. Soggetti con malattie cardiovascolari significative, tra cui insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV, insufficienza cardiaca congestizia, blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili o angina, significativo prolungamento dell'intervallo QT (intervallo QTc corretto al basale >470 millisecondi sull'ECG), ictus negli ultimi 6 mesi o PTCA (angioplastica coronarica transluminale percutanea) o CABG (bypass coronarico) negli ultimi 6 mesi;
7. Soggetti con ipertensione scarsamente controllata;
8. Soggetti con malattie infettive virali allo screening che soddisfano i seguenti criteri:
9. sieropositività all'HIV;
10. Epatite B: positività HBsAg con quantificazione dell'HBV-DNA superiore al limite superiore della norma;
11. Epatite C: positività anticorpale HCV con quantificazione HCV-RNA superiore al limite superiore della norma;
12. Soggetti con infezioni attive che richiedono terapia antimicrobica sistemica, a giudizio dello sperimentatore, ritenuti non idonei alla partecipazione a questo studio;
13. Soggetti sottoposti a trapianto allogenico di tessuti/organi;
14. Soggetti con sindrome da malassorbimento o altre anomalie gastrointestinali che possono influenzare significativamente l'assorbimento del farmaco orale (come lesioni ulcerative, nausea incontrollabile, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento e resezione dell'intestino tenue, ecc.);
15. Soggetti con sanguinamento ereditario o disturbi della coagulazione, o una storia di grave sanguinamento non traumatico, o una storia di trasfusione piastrinica inefficace (entro l'ultimo anno prima della somministrazione iniziale del farmaco in studio), o qualsiasi malattia che aumenta significativamente il rischio di sanguinamento;
16. Soggetti con una storia di uno qualsiasi dei seguenti sintomi durante il trattamento con regimi a base di Bevacizumab (o biosimilari): eventi tromboembolici venosi o arteriosi, perforazione gastrointestinale, ipertensione di grado 4, proteinuria di grado 3 o eventi di sanguinamento di grado 3 o superiore (Coorte A).
17. Soggetti che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico importante, a biopsia a cielo aperto o che hanno subito gravi lesioni traumatiche entro 28 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale o che dovrebbero essere sottoposti a un intervento chirurgico importante durante lo studio. Soggetti sottoposti a intervento chirurgico minore entro 7 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale, come agoaspirato o biopsia centrale. Soggetti con storia di varici esofagee o ulcera peptica sanguinante entro 3 mesi prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale (Coorte A).
18. Anamnesi nota di deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Anamnesi di interruzione del trattamento con fluoropirimidina a causa di diarrea di grado ≥ 3 (Coorte B).
19. Soggetti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento con corticosteroidi o qualsiasi evidenza clinica che suggerisca malattia polmonare interstiziale attiva;
20. Soggetti con diagnosi di malattie autoimmuni durante lo screening o in terapia con corticosteroidi sistemici a lungo termine (dose superiore a 10 mg/die di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva dovuta a malattie autoimmuni;
21. Soggetti la cui tossicità derivante da una precedente terapia antitumorale non si è risolta a ≤ grado 1 (CTCAE 5.0) (esclusa alopecia, diminuzione dell'udito e disturbi endocrini stabili trattati con terapie alternative);
22. Soggetti precedentemente trattati con inibitori WEE1;
23. Soggetti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità ai principi attivi SC0191, Bevacizumab (Coorte A), fluoropirimidine (Coorte B), calcio folinato (Coorte B), o ai loro eccipienti inattivi o farmaci simili;
24. Soggetti che hanno ricevuto radioterapia su più del 25% dell'area del midollo osseo entro 28 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale;
25. Soggetti vaccinati con vaccini vivi entro 28 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale.
26. Soggetti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia biologica, terapia endocrina o altra terapia antitumorale entro 28 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale; o hanno ricevuto una terapia mirata a piccole molecole entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più breve) prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale; o hanno ricevuto la medicina tradizionale cinese per la terapia antitumorale entro 7 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale;
27. Soggetti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici (equivalente di prednisone > 10 mg/giorno) o altra terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale, ad eccezione della terapia corticosteroidea locale, oculare, intrarticolare, intranasale e inalatoria; o hanno ricevuto corticosteroidi per il trattamento profilattico (ad esempio, prevenzione dell'allergia ai mezzi di contrasto);
28. Soggetti che hanno ricevuto inibitori moderati o potenti del CYP3A4 (come amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, darunavir, diltiazem, eritromicina, foscarnet, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, mibefradil, miconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, telitromicina, verapamil, voriconazolo, ecc.) o induttori moderati o potenti del CYP3A4 (come carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina, efavirenz, modafinil, ecc.) entro 14 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale ;
29. Soggetti che richiedono un uso regolare di inibitori della pompa protonica (PPI) durante lo studio o che hanno ricevuto terapia con PPI entro 14 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale (come omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo e rabeprazolo, ecc.);
30. Soggetti che necessitano di dosi terapeutiche a lungo termine di farmaci anticoagulanti o antipiastrinici (è consentito l'uso profilattico di anticoagulanti a basso dosaggio, a condizione che siano soddisfatti i parametri anticoagulanti specificati nei criteri di inclusione); si possono utilizzare anticoagulanti a basso dosaggio per mantenere la pervietà del catetere venoso;
31. Soggetti con disturbi psichiatrici o scarsa compliance;
32. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento;
33. I soggetti che lo sperimentatore ritiene abbiano un'altra storia medica sistemica grave o che per altri motivi non sono idonei alla partecipazione a questo studio clinico.