Biopsie liquide per la rilevazione di mutazioni somatiche nei bAVM (BioMAV)

"Descrizione del dominio della conoscenza La medicina personalizzata ha rivoluzionato la cura del paziente, soprattutto in oncologia. Le malformazioni artero-venose cerebrali (bAVM) sono vasi anomali situati sulla superficie del cervello o all'interno del parenchima cerebrale, che collegano in modo anomalo le reti arteriose e venose senza l'intermediazione del letto capillare. Il rischio principale di queste malformazioni è la rottura, che porta a sanguinamento intracranico, che può causare gravi conseguenze o addirittura la morte. bAVM (escluse quelle di origine genetica chiaramente identificata [< 5%], come le mutazioni associate alla malattia di Rendu-Osler) sono state a lungo considerate di origine non genetica.

Tuttavia, mutazioni genetiche somatiche che attivano la via di segnalazione RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) sono state recentemente identificate in campioni chirurgici di bAVM [1]. Inoltre, l’inibizione mirata di questa via è efficace nel trattamento di queste malformazioni in modelli animali [2] e sembra efficace nelle malformazioni artero-venose extracraniche, in particolare quelle superficiali [3].

Il sequenziamento di nuova generazione del DNA circolante su biopsie liquide è un nuovo approccio promettente, che consente uno studio non invasivo delle mutazioni nelle malformazioni artero-venose [4].

Il trattamento di una bAVM mira a cancellare la malformazione per prevenire o mitigare il rischio emorragico. Possono essere utilizzate diverse modalità terapeutiche: microchirurgia, embolizzazione endovascolare e radiochirurgia. Questi trattamenti possono essere combinati, con la microchirurgia spesso preceduta da un'embolizzazione pre-chirurgica per ridurre il rischio emorragico dell'intervento. Tuttavia, questi trattamenti sono invasivi e non privi di rischi [5].

L’identificazione delle mutazioni attraverso biopsie liquide consentirebbe lo sviluppo di terapie mirate non invasive contro questi bAVM [6].

Descrizione della popolazione da studiare e giustificazione della scelta La popolazione è composta da pazienti di età pari o superiore a 18 anni con bAVM, per i quali il trattamento mediante microchirurgia con embolizzazione preoperatoria presso l'ospedale Pitié-Salpêtrière è stato deciso in una riunione di consultazione multidisciplinare.

La scelta di questa particolare popolazione (pazienti trattati con embolizzazione seguita da intervento chirurgico) è giustificata dalla necessità di ottenere la diagnosi gold standard su un campione chirurgico come criterio primario di valutazione dello studio.

Alcuni pazienti, la cui decisione iniziale nella consultazione multidisciplinare era il trattamento mediante microchirurgia con embolizzazione preoperatoria, verranno sottoposti a embolizzazione completa. Questi pazienti non verranno sottoposti ad intervento chirurgico e l'intervento inizialmente previsto verrà successivamente annullato. Questi pazienti saranno inclusi solo nell'analisi di alcuni criteri di esito secondari. Ciò rappresenta circa la metà dei pazienti.

In totale, ci saranno 25 pazienti per i criteri di valutazione primari e circa il doppio per i criteri di valutazione secondari.

Descrizione degli elementi di ricerca La ricerca si concentra sull'identificazione di mutazioni genetiche somatiche che attivano la via di segnalazione RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) nelle malformazioni artero-venose cerebrali. Queste mutazioni sono già state identificate in campioni chirurgici. Questa ricerca ha lo scopo di valutare la performance diagnostica delle biopsie liquide (ricerca di mutazioni genetiche su campioni di sangue, ovvero ricerca di DNA circolante), essendo il gold standard la ricerca delle stesse mutazioni su campioni chirurgici.

Queste biopsie liquide verranno eseguite durante la procedura di embolizzazione mediante prelievo arterioso vicino alla malformazione e sul sangue venoso periferico (nessuna procedura aggiuntiva rispetto alle cure abituali). Un campione di sangue prelevato dall'arteria immediatamente adiacente al nidus (2 mL) utilizzerà il sangue aspirato per verificare la pervietà del microcatetere, secondo le procedure di cura standard (campione normalmente non conservato), e altri due campioni di sangue verranno prelevati da un'area periferica vena [uno all'inizio della procedura di embolizzazione (10 ml) e uno alla fine della procedura di embolizzazione (10 ml)] attraverso il catetere venoso utilizzato dall'équipe di anestesia come parte della terapia standard. Questa provetta prelevata al termine della procedura è giustificata dall'ipotesi del rilascio di cellule mutate legate all'embolizzazione.

Pertanto, per la ricerca, ci saranno 1 provetta da 2 mL (campione arterioso vicino al nidus, raccolto come parte delle cure standard ma conservata per la ricerca) e 2 provette da 10 mL (sangue periferico prelevato dal catetere di cura), oltre ai campioni prelevati come parte delle cure standard durante la procedura di embolizzazione.

Obiettivo primario Studiare le prestazioni diagnostiche di 1) biopsie liquide sull'arteria vicino al nidus e 2) biopsie liquide sulle vene periferiche per identificare mutazioni genetiche somatiche nelle bAVM rispetto alla diagnosi gold standard su un campione chirurgico.

Obiettivi secondari

• Valutare la prevalenza delle mutazioni genetiche identificate sui campioni chirurgici.
• Valutare la prevalenza delle mutazioni genetiche identificate dalle biopsie liquide sull'arteria vicino al nidus.
• Valutare la prevalenza delle mutazioni genetiche identificate dalle biopsie liquide sulle vene periferiche.
• Valutare le caratteristiche generali dei pazienti (età, sesso, modalità di presentazione) per ciascuna mutazione identificata.
• Valutare le caratteristiche di imaging dei bAVM per ciascuna mutazione identificata. Numero di centri partecipanti Studio monocentrico
• Centro di reclutamento: Unità di Neuroradiologia interventistica, Ospedale Pitié-Salpêtrière"