Reindirizzatori bispecifici delle cellule T come parte del trattamento di prima linea nei pazienti con mieloma multiplo idonei al trapianto (TALTEC)

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante deve avere un MM documentato che soddisfi i criteri IMWG.
2. Pazienti di nuova diagnosi idonei alla terapia ad alte dosi e all'ASCT.
3. Punteggio del performance status ECOG ≤2.

4. I partecipanti positivi all'HIV sono idonei se soddisfano tutti i seguenti requisiti

   1. Nessuna carica virale rilevabile (cioè <50 copie/ml) allo screening
   2. Conta CD4+ >300 cellule/mm3 allo screening
   3. Nessuna infezione opportunistica che definisca l'AIDS entro 6 mesi dallo screening
   4. Ricezione HAART. Eventuali cambiamenti nella HAART dovuti a resistenza/progressione dovrebbero verificarsi almeno 3 mesi prima dello screening. Una modifica alla HAART dovuta a tossicità è consentita fino a 4 settimane prima dello screening.
5. Deve firmare un ICF indicante che il partecipante comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio.
6. Disposti e in grado di aderire alle restrizioni sullo stile di vita specificate nel presente protocollo.
7. Una partecipante di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero altamente sensibile (β hCG) negativo allo screening

8. Deve esserlo una partecipante donna

   1. Non in età fertile o
   2. Del potenziale fertile e della pratica della vera astinenza; o avere un unico partner vasectomizzato; o praticare 2 metodi contraccettivi efficaci
9. Una partecipante donna deve accettare di non donare o congelare ovociti per uso futuro durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.
10. Un partecipante maschio deve indossare un preservativo quando intraprende qualsiasi attività sessuale che consenta il passaggio dell'eiaculato a un'altra persona durante lo studio e per un minimo di 100 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.
11. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di non donare sperma a scopo riproduttivo durante lo studio e per un minimo di 100 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.

12. Avere valori clinici di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri

    1. Emoglobina ≥ 8 g/dl
    2. Piastrine ≥75×109/L
    3. ANC ≥1,0×109/L
    4. AST e ALT ≤2,5×ULN
    5. eGFR ≥30 ml/min
    6. Bilirubina totale <1,5×ULN

Criteri di esclusione:

1. Macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS o amiloidosi primaria delle catene leggere dell'amiloide.
2. Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale o presenza di segni clinici di coinvolgimento meningeo del MM. Se si sospetta uno dei due, sono necessarie una RM dell'intero cervello e una citologia lombare negative.
3. Neuropatia periferica o dolore neuropatico Grado 2 o superiore

4. Escluso per uno dei seguenti:

   1. Qualsiasi sindrome mielodisplastica in corso o tumore maligno delle cellule B (diverso dal MM).
   2. Qualsiasi storia di tumore maligno, diverso dal MM, considerato ad alto rischio di recidiva che richieda una terapia sistemica.

   3. Qualsiasi tumore maligno attivo (ovvero, in progressione o che ha richiesto un cambiamento del trattamento negli ultimi 24 mesi) diverso dal MM. Le uniche eccezioni consentite sono le neoplasie trattate negli ultimi 24 mesi che sono considerate guarite:

      1. Cancro della vescica non muscolo-invasivo (Ta-PUN-LMP solitario o basso grado, <3 cm, senza CIS).
      2. Tumori cutanei non melanoma trattati con terapia curativa o melanoma localizzato trattato con la sola resezione chirurgica curativa.
      3. Cancro cervicale non invasivo.
      4. Carcinoma mammario: carcinoma lobulare in situ o carcinoma duttale in situ adeguatamente trattato o storia di cancro mammario localizzato (è consentita la terapia antiormonale).
      5. Carcinoma prostatico localizzato (M0, N0) con punteggio di Gleason ≤7a, trattato solo localmente (RP/RT/trattamento focale).
      6. Altro tumore maligno considerato guarito con rischio minimo di recidiva previa consultazione con il monitor medico dello sponsor.
5. Ictus entro 6 mesi prima della firma dell'ICF.

6. Presenza delle seguenti patologie cardiache:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (vedere Appendice)
   2. Infarto miocardico o innesto di bypass coronarico ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento, o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influenza la funzione cardiaca (ad es., angina instabile)
   3. Aritmia cardiaca incontrollata o anomalie ECG clinicamente significative
   4. Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
   5. Anamnesi di grave cardiomiopatia non ischemica

7. Condizione o malattia medica o psichiatrica concomitante che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che secondo l'opinione dello sperimentatore costituirebbe un pericolo per la partecipazione a questo studio, come ad esempio:

   1. Diabete non controllato
   2. Evidenza di infezione virale, fungina o batterica sistemica attiva, che richiede una terapia antimicrobica sistemica
   3. Storia di malattia autoimmune ad eccezione di vitiligine, diabete di tipo I e precedente tiroidite autoimmune attualmente eutiroidea sulla base di sintomi clinici e test di laboratorio
   4. Malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento dei farmaci orali
   5. Condizioni psichiatriche invalidanti (ad es. abuso di alcol o droghe), demenza grave o stato mentale alterato
8. Qualsiasi altro problema che possa compromettere la capacità del partecipante di ricevere o tollerare il trattamento pianificato nel sito di sperimentazione, di comprendere il consenso informato o qualsiasi condizione per la quale, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del partecipante (ad esempio, compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate nel protocollo
9. Controindicazioni o allergie potenzialmente letali, ipersensibilità o intolleranza a qualsiasi farmaco in studio o ai suoi eccipienti

10. Uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Infezione da epatite B (cioè HBsAg o HBV-DNA positivo).
    2. Infezione attiva da epatite C misurata mediante test HCV-RNA positivo.
11. Terapia sistemica precedente o in corso o trapianto di cellule staminali per qualsiasi discrasia plasmacellulare, ad eccezione dell'uso in emergenza di un breve ciclo (equivalente di desametasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) di corticosteroidi prima del trattamento.
12. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del trattamento in studio, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento, o è stato pianificato un intervento chirurgico maggiore durante il periodo in cui si prevede che il partecipante sarà trattato nello studio o entro 2 settimane dopo la somministrazione del ultima dose del trattamento in studio.
13. Controindicazioni all'uso di Dara-VRd secondo il RCP.

14. Esposizione precedente o concomitante a uno qualsiasi dei seguenti, nell'intervallo di tempo specificato prima della prima dose del trattamento in studio:

    1. Vaccino sperimentale diverso dal vaccino SARS-CoV-2 approvato/in uso con approvazione di emergenza entro 4 settimane. Sono consentiti i vaccini non vivi o non replicanti autorizzati per l'uso di emergenza (ad esempio, COVID-19) dalle autorità sanitarie locali.
    2. Vaccino vivo attenuato entro 4 settimane
    3. Terapia con anticorpi monoclonali entro 21 giorni (non utilizzata per il trattamento del MM)
    4. Ha ricevuto un potente induttore del CYP3A4 entro 5 emivite prima dell'inizio della somministrazione del trattamento in studio
15. La partecipante è incinta, sta allattando o sta pianificando una gravidanza mentre è arruolata in questo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio.
16. Il partecipante intende diventare padre durante l'arruolamento in questo studio o entro 100 giorni dall'ultima dose del trattamento in studio.