Belzutifan nel carcinoma ovarico ricorrente a cellule chiare

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono avere carcinoma ovarico a cellule chiare ricorrente o persistente confermato istologicamente o citologicamente (CCOC) (se istologia mista, componente a cellule chiare ≥ 50%).
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente secondo i criteri RECIST v1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni.
• I partecipanti devono aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico a base di platino per la gestione primaria della malattia.
• È consentito il trattamento precedente con bevacizumab.
• È consentito l'uso precedente dell'immunoterapia.
• Sono consentite linee preventive illimitate per il trattamento di malattie ricorrenti o persistenti.
• Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di Belzutifan nei partecipanti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG pari a 0 o 1 (scala di performance Karnofsky ≥70%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione di organi e midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL (senza uso di eritropoietina; senza trasfusione concentrata di globuli rossi nelle 2 settimane precedenti)
  • Piastrine ≥ 100.000/μL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN) (in assenza di metastasi epatiche) o ≤ 5 volte ULN istituzionale (in presenza di metastasi epatiche)

  • Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) OPPURE clearance stimata della creatinina (CrCl) mediante la formula di Cockcroft-Gault

    ≥51 ml/min se creatinina > 1,5 x ULN istituzionale o metodo standard istituzionale

  • INR O PT e PTT ≤1,5 ​​× ULN istituzionale a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante e PT/INR o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico di tale anticoagulante
• I partecipanti con metastasi cerebrali note sono idonei se hanno completato la terapia primaria diretta al sistema nervoso centrale (come resezione chirurgica o radioterapia) e se sono rimasti clinicamente stabili, asintomatici, radiologicamente stabili senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante ripetizione dell'imaging e hanno aver sospeso gli steroidi per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio.
• I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del Belzutifan, come determinato dopo la discussione con lo sponsor-investigatore, sono idonei a questo studio.
• Il tessuto tumorale d'archivio deve essere disponibile sotto forma di 17 vetrini (15 non colorati + 2 H&E) appena tagliati in serie da blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE). Il tessuto disponibile più recente è preferito al tessuto archiviato. Se sono disponibili meno di 17 diapositive, il partecipante potrebbe comunque essere idoneo in attesa della discussione con lo sponsor-investigatore.

• Gli effetti di Belzutifan sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile* devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo alle visite del Giorno 1 dello Screening e del Ciclo 1. Per iniziare a ricevere il farmaco in studio è necessario ottenere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento in studio. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (vedere Appendice D) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione della terapia in studio. Inoltre, qualora una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre partecipa a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

  --Le partecipanti di sesso femminile che non soddisfano la definizione di donne in età fertile devono soddisfare uno dei due criteri:

  • Post-menopausa, definita come amenorreica per almeno 12 mesi consecutivi all'interno della fascia di età appropriata e senza una causa medica alternativa OPPURE
  • Sterilizzati chirurgicamente (es. ovariectomia bilaterale, legatura tubarica bilaterale o salpingectomia o isterectomia totale)
• Capacità di deglutire farmaci somministrati per via orale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Precedente uso di Belzutifan o di un altro inibitore di HIF-2a.

• Il partecipante ha uno dei seguenti requisiti:

  • Lettura del pulsossimetro <92% a riposo, oppure
  • Richiede ossigeno supplementare intermittente o
  • Richiede ossigeno supplementare cronico
• Trattamento antitumorale (chemioterapia, radioterapia o altra terapia sperimentale) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (6 settimane prima dell'ingresso nello studio per nitrosouree o mitomicina C).
• Precedente inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore sperimentale della chinasi) ≤ 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dei farmaci in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità legate alle radiazioni e non devono richiedere steroidi. I partecipanti non devono aver avuto polmonite da radiazioni. È consentita la radioterapia palliativa (≤2 settimane di radioterapia) per malattie non del sistema nervoso centrale, a condizione che vi sia un periodo di washout di almeno 1 settimana prima dell'inizio dei farmaci in studio.
• Uso di integratori a base di erbe, inclusi ma non limitati a: cannabis, erba di San Giovanni, gingko biloba, ginseng, saw palmetto ed efedra. Gli integratori a base di erbe devono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Partecipanti noti per richiedere una terapia concomitante con induttori moderati o potenti del CYP3A4. A causa delle potenziali interazioni farmacologiche, l'uso concomitante di questi farmaci non è consentito per la durata del trattamento in studio. I partecipanti sono idonei all'ingresso nello studio se viene effettuata una sostituzione adeguata prima della prima dose del farmaco in studio.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento in studio. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

• I partecipanti che hanno avuto eventi avversi dovuti a precedenti terapie antitumorali devono essersi ripresi

  • Grado 1 o basale ad eccezione dell'alopecia. Partecipanti con eventi avversi correlati al sistema endocrino che sono adeguatamente trattati con terapia ormonale sostitutiva o partecipanti che lo hanno fatto
  • Sono ammissibili la neuropatia di grado 2.
• Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.

Nota: qualsiasi vaccino COVID-19 autorizzato (anche per uso di emergenza) in un particolare paese è consentito nello studio purché si tratti di vaccini mRNA, vaccini adenovirali incompetenti nella replicazione o vaccini inattivati. Questi vaccini verranno trattati come qualsiasi altra terapia concomitante.

• Non sono consentiti interventi chirurgici maggiori entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. Non sono consentiti interventi chirurgici minori (ad eccezione del posizionamento del port) entro 1 settimana dall'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi disturbo gastrointestinale che possa interferire con il passaggio o l'assorbimento dei farmaci per via orale. I partecipanti devono essere in grado di deglutire farmaci per via orale. I partecipanti con un tubo enterico (ad esempio, tubo gastrostomico o digiunostomico), che ricevono nutrizione parenterale totale (TPN) o che dipendono dal supporto di liquidi IV non sono idonei.
• Partecipanti con significativa compromissione cardiovascolare, inclusa ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o grave aritmia cardiaca negli ultimi 6 mesi.
• Presenta insufficienza epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).

• Ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad esempio, G-CSF, GM-CSF o EPO ricombinante)

  ≤28 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.

• Ha una diagnosi di immunodeficienza.
• È noto che è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I soggetti con HIV, compresi quelli in terapia antiretrovirale, sono esclusi a causa del rischio di immunodeficienza e del rischio di tossicità sovrapposta.
• È noto che è positivo al virus dell'epatite B (HBV) o al virus dell'epatite C (HCV). I partecipanti sono idonei se hanno una storia di infezione da HCV che è stata trattata e curata, con una carica virale non rilevabile.
• Partecipanti con malattie intercorrenti incontrollate, incluse ma non limitate a infezioni attive e ferite o ulcere gravi non cicatrizzate.
• Partecipanti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio.
• Partecipanti con una storia di reazioni allergiche o ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a belzutifan.
• Le donne incinte sono escluse da questo studio. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con belzutifan, i partecipanti che allattavano al seno sono stati esclusi da questo studio.
• L'anamnesi o l'evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.