Radioterapia a basso dosaggio combinata con sintilimab e chemioterapia come terapia neoadiuvante per il NSCLC in stadio II-III (CRTOG2401)

Criteri di inclusione:

• I pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione sono idonei per l'inclusione in questo studio:

  1. Firmare un modulo di consenso informato (ICF) scritto ed essere in grado di rispettare la visita e le relative procedure specificate nel protocollo.
  2. Età ≥ 18 anni.
  3. Carcinoma polmonare primario non a piccole cellule (compresi adenocarcinoma e carcinoma a cellule squamose) diagnosticato mediante citologia o istologia.
  4. Secondo la classificazione TNM del cancro del polmone dell'International Association for the Study of Lung Cancer e del Joint Committee on Cancer Classification 8a edizione (AJCC8), la stadiazione clinica è IIB (tumore primario> 4 cm), IIIA o IIIB (solo N2 resecabile ) palcoscenico. N2 resecabile si riferisce al coinvolgimento di N2 non massivo (definito come un diametro inferiore a 3 cm), discreto o in un singolo sito. Se clinicamente si sospetta come N2 o N3, è necessaria la conferma patologica.
  5. I soggetti con NSCLC non squamoso devono essere sottoposti a test genetici per confermare l'assenza di mutazioni sensibili dell'EGFR e di riarrangiamenti di ALK. I soggetti squamosi con NSCLC non sono tenuti a sottoporsi a test genetici, ma i soggetti con mutazioni note di sensibilità all'EGFR e riarrangiamenti di ALK non devono essere inclusi nello studio.
  6. Considerato adatto per un intervento chirurgico di resezione radicale.
  7. La funzione polmonare soddisfa i criteri per la resezione polmonare pianificata (FEV1 ≥ 50% valore previsto, MVV ≥ 50% valore previsto) e non ci sono controindicazioni chirurgiche.
  8. Può fornire campioni di tessuto sufficienti che soddisfano i requisiti per il test PD-L1 durante il periodo di screening.

Secondo RECIST V1.1, esiste almeno una lesione misurabile. 10. Il punteggio ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) è 0 o 1.

11. Non aver ricevuto in passato alcuna terapia antitumorale sistemica o radioterapia locale per il NSCLC.

12. Possedere una sufficiente funzionalità degli organi e del midollo osseo, con valori dei test di laboratorio che soddisfano i seguenti requisiti entro 7 giorni prima dell'arruolamento (non sono previsti componenti del sangue, fattori di crescita cellulare, albumina o altri farmaci per via endovenosa o sottocutanea per correggere disfunzioni ematologiche o epatiche e renali consentiti entro 14 giorni prima dell'ottenimento degli esami di laboratorio), come segue: La funzione ematologica è sufficiente, definita come conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥ 100 × 109/L, emoglobina ≥ 100 g/L;

• Funzionalità epatica adeguata, definita come livelli di bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) e livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN, albumina (ALB) ≥ 35 g/L;

• Funzionalità renale adeguata, creatinina sierica (Scr) ≤ 1,5 × ULN, tasso di clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft/Gault) e risultati dei test di routine sulle urine che mostrano proteine ​​urinarie (UPRO) <2+o 24 -dose oraria di proteine ​​urinarie <1g; Nei 7 giorni precedenti il ​​trattamento, il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≤ 1,5 × ULN e il tempo di protrombina (PT) o il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) è ≤ 1,5 × ULN.

  13. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, i test di gravidanza sulle urine o sul siero erano negativi nei 7 giorni precedenti la somministrazione della prima somministrazione del farmaco in studio. 14.Se il risultato del test di gravidanza sulle urine è positivo, è necessario eseguire un test di gravidanza sul sangue.

  15.Se esiste il rischio di concepimento, i pazienti di sesso maschile e femminile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. metodi con un tasso di fallimento annuo inferiore all’1%) e continuare per almeno 180 giorni dopo l’interruzione del trattamento in prova. Nota: se l'astinenza è lo stile di vita abituale del soggetto e il metodo contraccettivo preferito, allora l'astinenza è accettabile come metodo contraccettivo.

Criteri di esclusione:

• 1. Gli esami istologici e patologici mostrano la presenza di carcinoma a piccole cellule, tumore neuroendocrino a grandi cellule e componenti del tumore sarcomatoide coesistenti.

  2. I tumori invadono il diaframma, il mediastino, il cuore, il pericardio, i grandi vasi sanguigni (come l'aorta), la trachea, il nervo laringeo ricorrente, l'esofago, il corpo vertebrale e la protuberanza.

  3. Tumore del solco superiore del polmone. 4. Sono presenti noduli tumorali nel lobo polmonare controlaterale; Se vi è il sospetto clinico di noduli tumorali nel lobo polmonare controlaterale, è necessaria la biopsia per chiarimenti.

  5. Confermare o sospettare pazienti con metastasi cerebrali. 6. Attualmente partecipante a un trattamento di ricerca clinica interventistica o aver ricevuto altri farmaci o dispositivi sperimentali entro le prime 4 settimane dalla randomizzazione.

  7. Precedente uso di anti-PD-1, anti-PD-L1, anti ligando del recettore della morte programmata 2 (PD-L2) o farmaci anti antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) o qualsiasi altro farmaco che agisce su Vie di costimolazione delle cellule T o di checkpoint immunitario (come OX40, CD137, ecc.) e immunoterapia con cellule adottive.

  8. Aver ricevuto fitoterapia cinese, medicinali tradizionali cinesi brevettati e preparati semplici con indicazioni antitumorali o farmaci con effetti immunomodulatori (inclusi peptidi timici, interferone, interleuchina) entro le prime due settimane dalla randomizzazione.

  9. Sono stati sottoposti a interventi chirurgici maggiori entro le prime 4 settimane dalla randomizzazione. 10. Sono presenti incisioni chirurgiche non cicatrizzate, ulcere o fratture. 11. Hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro le prime 4 settimane dalla randomizzazione (o hanno pianificato di ricevere un vaccino vivo attenuato durante il periodo di studio). Nota: è consentita l'accettazione di vaccini virali inattivati ​​per iniezione contro l'influenza stagionale; Tuttavia, non è consentito ricevere vaccini antinfluenzali vivi attenuati.

  12. Pazienti che richiedono un uso sistemico a lungo termine di corticosteroidi; Ricevuto qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro i primi 7 giorni dalla randomizzazione. Nota: sono consentiti corticosteroidi locali somministrati tramite spray nasale, inalazione o altre vie, o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o a scopo pretrattamento (come la prevenzione di allergie ai mezzi di contrasto).

  13. Presenza di una storia di polmonite non infettiva che richiedeva un trattamento con glucocorticoidi o di malattia polmonare interstiziale in atto nell'anno precedente alla randomizzazione.

  14. Entro i primi 2 anni dalla randomizzazione, si sono verificate malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci che migliorano la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori), incluse ma non limitate a malattie infiammatorie intestinali, come colite ulcerosa o morbo di Crohn; Diverticolite; Celiachia; Lupus eritematoso sistemico; Sindrome da sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomi con poliangite); malattia di Graves; Artrite reumatoide; Sclerosi multipla; Vasculite; Glomerulonefrite; Sindrome da antifosfolipidi; Infiammazione ipofisaria; Uveite, ecc. Terapie alternative come l'ormone tiroideo, l'insulina o i corticosteroidi a dose fisiologica utilizzati per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria non sono considerati trattamenti sistemici. I pazienti con anticorpi autoimmuni positivi devono essere valutati e confermati dal ricercatore che non esistono malattie autoimmuni che richiedono un trattamento sistemico prima di poter essere arruolati.

  15. Affetto da malattia da immunodeficienza primaria. 16. Presenza passata o attuale di miocardite. 17. Prima della randomizzazione, il recupero dalla tossicità e/o dalle complicazioni causate da qualsiasi misura di intervento era insufficiente (vale a dire, >grado 1 o mancato recupero ai livelli basali).

  18. Neuropatia periferica di grado ≥ 2. 19. Tendenza genetica al sanguinamento o disfunzione della coagulazione, o storia di trombosi: qualsiasi trombosi arteriosa, embolia o ischemia si è verificata entro i primi 6 mesi dalla randomizzazione, come infarto miocardico, angina instabile, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare. Una storia di trombosi venosa profonda o qualsiasi altro tromboembolia grave entro i primi 3 mesi dalla randomizzazione (porta di infusione venosa impiantabile o trombosi correlata a catetere, o trombosi venosa superficiale non è considerata un tromboembolia "grave").

  20. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mmHg); Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva; Iperglicemia incontrollata (glicemia a digiuno>8,9 mmol/l).

  21. Qualsiasi malattia sistemica instabile o malattia concomitante, incluse ma non limitate a:

  • Infezione attiva (che richiede trattamento con farmaci antinfettivi o aver utilizzato farmaci antinfettivi sistemici nella settimana precedente la randomizzazione);
  • Insufficienza cardiaca congestizia [classificazione della New York Heart Association (NYHA) ≥ II]; Aritmie gravi, malattie epatiche, renali o metaboliche che richiedono un trattamento farmacologico;

  • Cardiopatia aterosclerotica coronarica non trattata; Insufficienza respiratoria di tipo I o II; Storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale, ostruzione intestinale, resezione intestinale estesa o diarrea cronica a lungo termine negli ultimi 6 mesi.

    22. Ha ricevuto un trapianto di organo solido o di sistema sanguigno. 23. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (ad es. Positività agli anticorpi HIV1/2), nota sifilide attiva.

    24. Tubercolosi attiva o che richiede intervento medico in questa fase, inclusa ma non limitata alla tubercolosi.

    25. Epatite B attiva.

  • I soggetti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri soddisfano i criteri di inclusione: HBsAg (+) o HBcAb (+), carica virale HBV prima della randomizzazione <1000 copie/ml o <200IU/ml o inferiore al limite di rilevamento.

I soggetti HBsAg (+) devono ricevere una terapia anti HBV durante l'intero periodo di trattamento con il farmaco in studio per evitare l'attivazione virale.

Per i soggetti con carica virale anti HBc (+), HBsAg (-), anti HBs (-) e HBV (-), il trattamento profilattico anti HBV non è necessario, ma è necessario un attento monitoraggio della riattivazione del virus.

26. Epatite C attiva (anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite di rilevamento).

27. Tumori maligni diversi dal NSCLC diagnosticato entro i primi 5 anni dalla randomizzazione, escluso carcinoma cervicale in situ completamente trattato, carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, cancro della prostata locale dopo chirurgia radicale, carcinoma duttale in situ dopo chirurgia radicale e Carcinoma papillare della tiroide dopo intervento chirurgico radicale.

28. È noto che esiste una reazione allergica ai principi attivi e/o ad eventuali eccipienti del regime chemioterapico selezionato (NSCLC non squamoso: pemeterxed più cisplatino o carboplatino; NSCLC squamoso: gemcitabina, docetaxel, paclitaxel o albumina paclitaxel più cisplatino o carboplatino) .

29. Donne in gravidanza o in allattamento o donne che si preparano a rimanere incinte o che allattano durante il periodo di studio.

30. È noto che esistono malattie mentali o situazioni di abuso di droghe che possono influenzare la conformità ai requisiti sperimentali e che esiste una storia di abuso di alcol.

31. Potrebbero esserci anamnesi, malattie, trattamenti o anomalie di laboratorio che potrebbero interferire con i risultati dello studio, ostacolare la piena partecipazione dei soggetti allo studio o il ricercatore ritiene che la partecipazione allo studio non sia nel migliore interesse dei soggetti . Le malattie locali o sistemiche causate da tumori non maligni o reazioni secondarie al cancro possono portare a rischi medici più elevati e/o a incertezze nella valutazione della sopravvivenza.