Trattamento dei tumori solidi avanzati positivi a Claudin18.2 con XKDCT225 (mirato a Claudin18.2-CAR-T)

Criteri di inclusione:

1. Età 18-75 (compreso il valore critico), indipendentemente dal sesso;
2. Pazienti con tumori solidi avanzati (inclusi ma non limitati ad adenocarcinoma gastrico, adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica, adenocarcinoma esofageo) con espressione da moderata ad elevata di Claudin18.2 (intensità di espressione ≥ 2+ e tasso di cellule tumorali positive ≥ 50%) e la cui condizione non può essere completamente alleviata o continua a progredire dopo un trattamento adeguato;
3. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (lesione non linfonodale con diametro lungo ≥10 mm, lesione linfonodale con diametro corto ≥15 mm);
4. Aspettativa di vita stimata > 12 settimane;
5. Punteggio dello stato fisico ECOG 0 ~ 1;
6. I valori dei test di laboratorio per lo screening devono soddisfare i seguenti criteri:

Esame del sangue di routine:

• WBC≥3,0×10^9 /L
• ANC≥1,5×10^9 /L
• LINFA≥0,5×10^9 /L
• HB≥90 g/l
• PLT≥75×10^9 /L

Esame biochimico del sangue:

• ALT e AST ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• ALB≥30 g/l
• Creatinina sierica ≤1,5×ULN o GFR>50 ml/min (GFR = [(140-età)×peso×(0,85 femmina)]/(72×Scr))
• TBIL≤1,5×ULN

Test della funzionalità della coagulazione:

• APTT ≤ 1,5 ULN, con INR o PT ≤ 1,5 ULN (non sottoposti a terapia anticoagulante) 7. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a uno studio di gravidanza su siero con risultati negativi allo screening e prima dell'eliminazione ed essere disposti a utilizzare un contraccettivo altamente efficace approvato dal punto di vista medico metodi durante lo studio e per almeno 1 anno dopo l'ultimo trattamento in studio. I soggetti di sesso maschile le cui partner sono soggetti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a sterilizzazione chirurgica o accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per almeno 1 anno dopo l'ultimo trattamento in studio e non possono donare sperma entro 1 anno.

  8. Se il paziente utilizza i seguenti farmaci, devono essere soddisfatte le condizioni corrispondenti:

• Steroidi: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte 4 settimane prima dell'iniezione di cellule XKDCT 225. Sono tuttavia consentite dosi sostitutive fisiologiche di steroidi: idrocortisone o equivalente <6~ 12 mg/mm^2/die;
• Immunosoppressione: qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥ 4 settimane prima dell'arruolamento; 9. Offrirsi volontario per partecipare alla sperimentazione clinica e firmare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Donne incinte o che allattano;
2. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo; Anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) positivo e numero di copie del DNA dell'HBV positivo; Anticorpo dell'epatite C (HCV-Ab) positivo; Anticorpo anti-Treponema pallidum (TP-Ab) positivo; Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab) positivo; Coloro che soddisfano una delle seguenti condizioni;
3. Qualsiasi infezione attiva che richieda un trattamento antibiotico;
4. Ha ricevuto qualsiasi terapia con cellule immunitarie entro un anno;
5. Precedentemente ricevuto Claudin18.2 terapia mirata;
6. Vaccino vivo o vaccino vivo attenuato ricevuto entro 4 settimane prima del prelievo singolo;
7. L'intervento è stato eseguito entro 2 settimane prima dell'aferesi e i ricercatori ritengono che possa influire sulla sicurezza del paziente;
8. Malattia coronarica attiva (inclusa angina pectoris, infarto miocardico) entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
9. Entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, il soggetto aveva una storia di aritmie clinicamente significative o anomalie attuali che richiedevano un trattamento antiaritmico diverso da beta-bloccanti o digossina e/o farmaci di conduzione, esclusa la fibrillazione atriale e la tachicardia parossistica sopraventricolare;
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% o insufficienza cardiaca congestizia (classificazione NYHA della New York Heart Association ≥ 3) allo screening;
11. Diabete non controllato (emoglobina glicosilata>8%), ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica/pressione sanguigna diastolica>160 mmHg/100 mmHg durante l'assunzione di farmaci);
12. Pazienti con malattie autoimmuni attive nei 3 mesi precedenti lo screening, come il lupus eritematoso sistemico, che necessitano di continuare ad assumere farmaci durante l'intero periodo di sperimentazione;
13. Altri tumori maligni si sono verificati entro 5 anni prima dell'arruolamento, esclusi il carcinoma cervicale in situ, il carcinoma cutaneo a cellule squamose o il carcinoma basocellulare che era stato trattato con cura radicale;
14. Avere una malattia sintomatica nota del sistema nervoso centrale (SNC);
15. Le cellule tumorali si infiltrano nel sistema nervoso centrale e le cellule tumorali vengono rilevate nel liquido cerebrospinale o il tumore viene rilevato mediante imaging cranico;
16. Il tumore presenta metastasi estese e coinvolge più di due organi contemporaneamente, il che, secondo lo sperimentatore, potrebbe modificare in modo significativo la valutazione di base; oppure il tumore è progredito rapidamente e ha raggiunto la PD tra l'arruolamento e la clearance linfonodale;
17. Vie aeree difficili (crescita del tumore che blocca le vie aeree o deformità delle vie aeree, ecc.);
18. prima dell'aferesi, dell'ablazione dei linfonodi e dell'iniezione di cellule XKDCT 225 per mantenere la saturazione di ossigeno nel sangue della punta del dito > 95%;
19. Il soggetto presenta un'ulcera gastrica instabile o attiva o un sanguinamento gastrointestinale attivo o altre condizioni che potrebbero richiedere un trattamento di emergenza durante lo studio, incluse ma non limitate a ostruzione gastrointestinale, perforazione e rottura di tumori giganti;
20. Pazienti con versamento pleurico e addominale superiore al grado 2 durante lo screening e che non possono essere controllati mediante drenaggio o diuretici;
21. Il soggetto sta attualmente assumendo anticoagulanti e non può interromperne l'assunzione durante l'intero studio;
22. Allergia o intolleranza ai farmaci di ricerca tocilizumab, fludarabina, ciclofosfamide e altri farmaci linfoproliferativi selezionati dallo sperimentatore;
23. Coloro che sono allergici ai comuni farmaci di emergenza e anestetici e hanno reazioni allergiche potenzialmente letali, reazioni di ipersensibilità o intolleranza ai preparati cellulari XKDCT 225 o ai loro componenti; Pazienti ritenuti non idonei alla partecipazione a questo studio dallo sperimentatore.