SHR-1701 + Rivoceranib (± SHR-2554) nel carcinoma gastrico avanzato dopo fallimento dell'immunoterapia di prima linea (SHR-2554)

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni, maschio o femmina.
2. Diagnosi istologicamente o patologicamente confermata di adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea.
3. Progressione della malattia durante o intolleranza a un precedente regime terapeutico contenente un inibitore del checkpoint immunitario (ICI).
4. Espressione HER2-negativa.
5. Disponibilità a fornire campioni di tessuto tumorale prelevati prima della prima terapia sistemica per analisi biomarcatori (ad es., PD-L1). Si preferiscono biopsie ottenute di recente; se non disponibili, sono accettabili blocchi di tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) archiviati o 5-8 vetrini di spessore 3-5µm.
6. Almeno una lesione misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.
7. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
8. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

9. Funzione d'organo e midollo osseo adeguata, definita come:

   1. Emoglobina ≥ 90 g/L (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni);
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L;
   3. Conta piastrinica ≥ 90 × 10^9/L;
   4. Bilirubina totale ≤ 1.5 × limite superiore della norma (ULN);
   5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2.5 × ULN; per pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN;
   6. Creatinina sierica ≤ 1.5 × ULN;
   7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; intervallo QTc < 450 ms per maschi e < 470 ms per femmine.
10. Per pazienti non in terapia anticoagulante: Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤ 1.5 e Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) ≤ 1.5 × ULN. I pazienti che ricevono anticoagulanti a dose piena o parenterali sono eleggibili a condizione che la dose sia stata stabile per almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio e che i parametri coagulativi rilevanti siano nell'intervallo terapeutico.
11. Per donne in età fertile: test di gravidanza sierico o urinario negativo entro 14 giorni prima dell'arruolamento e accordo nell'utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Per pazienti maschi: sterilizzazione chirurgica o accordo nell'utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose.
12. Recupero dalle tossicità delle terapie precedenti a ≤ Grado 1 (secondo NCI CTCAE). Per interventi chirurgici precedenti, la ferita deve essere completamente guarita.
13. Partecipazione volontaria, fornitura del consenso informato firmato, buona compliance attesa e capacità di rispettare i requisiti del protocollo di studio.

Criteri di esclusione:

1. Perforazione gastrointestinale e/o fistola entro 6 mesi prima del trattamento, o sanguinamento gastrointestinale attivo entro 3 mesi.
2. Versamento pleurico, pericardico o ascite non controllati che richiedono drenaggio ripetuto.
3. Storia nota di allergia a qualsiasi componente dei farmaci sperimentali o dei loro eccipienti.

4. Trattamenti precedenti come segue:

   1. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o entro 5 emivite dell'agente sperimentale precedente (a seconda di quale sia più lungo).
   2. Arruolamento contemporaneo in un altro studio clinico interventistico. (Sono permessi studi osservazionali o fasi di follow-up di studi interventistici).
   3. Qualsiasi terapia antitumorale (inclusa radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, bioterapia o embolizzazione tumorale) entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
   4. Necessità di corticosteroidi sistemici (>10 mg equivalente di prednisone al giorno) entro 2 settimane prima della prima dose. È permesso l'uso di corticosteroidi per premedicazione con determinati regimi chemioterapici, steroidi inalatori o topici, e terapia sostitutiva surrenalica a dosi ≤10 mg/giorno equivalente di prednisone. Altri casi richiedono discussione con lo Sperimentatore.
   5. Somministrazione precedente di un vaccino antitumorale o vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose.
   6. Chirurgia maggiore o trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose.
5. Storia di metastasi leptomeningee, o attuale evidenza di metastasi leptomeningee o metastasi cerebrali attive. (Pazienti con metastasi cerebrali trattate e stabili possono essere discussi per l'eleggibilità).
6. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. Eccezioni includono vitiligine, asma/atopia infantile risolta, ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva, o diabete di tipo I stabile con regime insulinico.
7. Storia di immunodeficienza, incluso test HIV positivo, altri disturbi da immunodeficienza acquisita/congenita, storia di trapianto d'organo o trapianto di midollo osseo allogenico, o epatite attiva.
8. Malattie cardiovascolari scarsamente controllate, incluse ma non limitate a: (1) Insufficienza cardiaca di classe NYHA II o superiore; (2) Angina instabile; (3) Infarto miocardico nell'ultimo anno; (4) Aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa senza controllo medico efficace.
9. Infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose. Infiammazione polmonare attiva all'imaging basale, o segni/sintomi di infezione attiva entro 2 settimane prima della prima dose.
10. Storia di malattia polmonare interstiziale.
11. Infezione tubercolare attiva basata su storia/riscontri TC, o storia di TB attiva entro un anno prima dell'arruolamento, o precedente TB attiva oltre un anno fa senza trattamento appropriato.
12. Diagnosi di un'altra neoplasia entro 5 anni prima della prima dose. Eccezioni includono neoplasie a basso rischio di metastasi/morte.
13. Gravidanza o allattamento.
14. Qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore potenzialmente in grado di compromettere la sicurezza del paziente o la compliance allo studio. -