Test della combinazione dei farmaci antitumorali Actimab-A e Cemiplimab (REGN2810) per migliorare i risultati per i pazienti con glioblastoma ricorrente

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere una conferma istologica o citologica di glioblastoma isocitrato deidrogenasi wild type (IDH-WT) Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) grado 4 incluso il gliosarcoma (Louis et al., 2021)

  • Nota: lo stato dell'isocitrato deidrogenasi (IDH) deve essere confermato mediante immunoistochimica (IHC) per IDH1 R132H + sequenziamento di nuova generazione (NGS) per le regioni hotspot di IDH1 e IDH2
• Evidenza di malattia recidivante (RD) misurabile (1 x 1 cm) alla prima o seconda recidiva dimostrata da progressione della malattia utilizzando i criteri Response Assessment in Neuro-Oncology 2.0 (RANO 2.0), a meno che la recidiva sia al di fuori del campo di irradiazione o sia stata documentata istologicamente
• Lo stato di metilazione dell'O-6-metilguanina-deossiribonucleico (DNA) metiltransferasi (MGMT) del tumore deve essere disponibile da qualsiasi precedente campione tumorale di GBM; sono accettabili i risultati dei metodi di routine per il test di metilazione di MGMT (ad esempio, reazione a catena della polimerasi mutagenicamente separata [MSPCR] o reazione a catena della polimerasi quantitativa [PCR])

• Precedente trattamento di prima linea con almeno radioterapia (dose precedente ≥ 40 gray [Gy])

  • Nota: sono consentiti temozolomide precedente, campi di trattamento tumorale precedenti e/o wafer Gliadel (se posizionati alla resezione tumorale iniziale), ma nessuno di questi è obbligatorio
• Ultima radioterapia ≥ 6 mesi (182 giorni) prima dell'arruolamento se ricevuta ≥ 60 Gy o ≥ 3 mesi (84 giorni) se ricevuta < 60 Gy per limitare il rischio di necrosi da radiazioni
• Nessun precedente trattamento con anti PD1, PDL1, CTLA-4 o altri inibitori dei checkpoint immunitari
• Nessuna terapia mirata al tumore per la progressione più recente
• Età ≥ 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati di dosaggio o eventi avversi sull'uso di Actimab-A in combinazione con cemiplimab (REGN2810) in pazienti < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
• Piastrine ≥ 100.000/mcL
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore normale (ULN) istituzionale (tuttavia, possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3 × ULN istituzionale
• Tasso di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2
• I pazienti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro sei (6) mesi sono idonei per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Per i pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile
• I pazienti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono idonei per questo studio
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei per questo studio, i pazienti devono essere di classe II o migliore
• Gli effetti di Actimab-A e cemiplimab (REGN2810) sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti anti-PD-1 e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno sei (6) mesi dopo il completamento di Actimab-A. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per sei (6) mesi dopo il completamento della somministrazione di Actimab-A e cemiplimab (REGN2810)
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti legali autorizzati (LAR) possono firmare e fornire il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi fino al grado 0 o 1 o alla baseline pre-trattamento dagli eventi avversi dovuti a precedenti terapie anticancro (cioè hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale
• Presenza di malattia metastatica extracranica o leptomeningea
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad Actimab-A e cemiplimab (REGN2810)
• Pazienti trattati con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-α o interleuchina [IL]-2) entro quattro (4) settimane prima del ciclo 1 giorno 1. Il principale investigatore dello studio (PI) deve essere consultato se un paziente è stato trattato con qualsiasi anticorpo entro quattro (4) emivite di detto anticorpo

Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale-alfa [TNF-α]) entro due (2) settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento dello studio, con le seguenti eccezioni:

• I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata unica di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio

• I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad esempio, fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma, o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono idonei per lo studio

  • Pazienti con malattia intercorrente non controllata o qualsiasi altra condizione significativa che renderebbe la partecipazione a questo protocollo irragionevolmente pericolosa
  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché cemiplimab (REGN2810) è un agente anti-PD-1 con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con cemiplimab (REGN2810), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con cemiplimab (REGN2810). Questi potenziali rischi si applicano anche ad Actimab-A
  • Progressione precoce della malattia prima di tre (3) mesi dal completamento della radioterapia
  • Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva definita come desametasone > 2 mg/giorno o equivalente biologico per almeno tre (3) giorni consecutivi entro due (2) settimane dall'inizio del farmaco dello studio
  • Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi due (2) anni
  • Somministrazione precedente di un radiofarmaco a meno che non siano trascorse 10 o più emivite effettive prima dell'iniezione di Actimab-A (Ac225-lintuzumab)
  • Trattamento precedente con bevacizumab per il trattamento del glioblastoma con intento terapeutico, o con bevacizumab come terapia di supporto (ad esempio, riduzione dell'edema) entro sei (6) settimane (42 giorni) dall'inizio del trattamento dello studio. Ciò corrisponde a circa due (2) emivite, giustificato in base al tempo mediano alla progressione tumorale di rimbalzo dopo l'interruzione di bevacizumab (6,1 settimane), al tempo mediano al deterioramento clinico dopo l'interruzione di bevacizumab dopo progressione della malattia da più studi che indicano che periodi di washout superiori a otto (8) settimane sono improbabilmente tollerabili, e ai dati sugli esiti perioperatori dopo bevacizumab neoadiuvante che dimostrano la relativa sicurezza dell'intervento chirurgico almeno quattro (4) settimane dopo l'interruzione di bevacizumab (Sener et al., 2024)
  • Pazienti che non possono assumere spironolattone o eplerenone a causa di intolleranza, allergia, interazioni farmaco-farmaco o per qualsiasi altro motivo