Caratterizzazione della storia naturale della sindrome da microduplicazione 7q11.23 (HINADU7)

La sindrome da duplicazione 7q11.23 (sindrome 7q da duplicazione/7DUP) è causata da una microduplicazione della regione cromosomica 7q11.23, che comprende 26-28 geni, incluso il gene GTF2I. Questa sindrome, spesso considerata un fenotipo "specchio" della sindrome di Williams-Beuren (WBS), è caratterizzata da una vasta gamma di compromissioni dello sviluppo neurologico, tra cui un disturbo del neurosviluppo (NDD), disturbi dello spettro autistico (ASD), mutismo selettivo, lievi dismorfismi e dilatazione aortica. In particolare, una delle caratteristiche cliniche fondamentali della 7DUP è la compromissione della socializzazione, che varia in gravità tra gli individui.

Il gene GTF2I, identificato come cruciale nella patogenesi sia della WBS che della 7DUP, mostra modelli di espressione opposti nelle due sindromi, con espressione ridotta nella WBS e sovraespressione nella 7DUP. La disregolazione del gene nella 7DUP svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi dell'NDD associato e dei deficit sociali. Nonostante i progressi nella caratterizzazione delle basi genetiche della 7DUP, rimane una lacuna critica nella comprensione della traiettoria evolutiva delle compromissioni della socializzazione negli individui affetti, specialmente durante la loro transizione attraverso le diverse fasi dello sviluppo, dalla prima infanzia all'età adulta.

I recenti progressi nello studio di modelli neuronali derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) e organoidi cerebrali hanno fatto luce sui meccanismi molecolari che guidano gli NDD correlati alla 7DUP. Gli inibitori dell'istone deacetilasi (inibitori HDAC), ampiamente utilizzati in oncologia, hanno mostrato risultati preliminari promettenti nel ridurre l'espressione anomala di GTF2I nei neuroni glutammatergici differenziati da iPSC derivate da pazienti con 7DUP. Studi preclinici su modelli murini hanno ulteriormente dimostrato che questi farmaci possono migliorare i deficit di socializzazione, evidenziando il loro potenziale terapeutico nell'affrontare le sfide fondamentali del neurosviluppo nella 7DUP.

Tuttavia, nonostante questi progressi, nessuno studio clinico longitudinale ha caratterizzato la traiettoria evolutiva delle compromissioni della socializzazione nei pazienti con 7DUP. Comprendere questa traiettoria è fondamentale, poiché può informare tempistiche e potenziale impatto degli interventi terapeutici, come gli inibitori HDAC. Data la complessità e la variabilità del fenotipo 7DUP, una caratterizzazione clinica completa delle compromissioni della socializzazione lungo l'arco della vita è essenziale per migliorare l'accuratezza diagnostica, ottimizzare le strategie di intervento e, infine, migliorare gli esiti dei pazienti.

L'obiettivo di questa ricerca è caratterizzare la traiettoria evolutiva delle compromissioni della socializzazione nei pazienti con 7DUP, dalla prima infanzia all'età adulta. Identificando i modelli delle difficoltà di socializzazione, questo studio innovativo consentirà di preparare in modo efficiente futuri studi terapeutici, specificando il fenotipo dei pazienti e determinando le misure di esito più rilevanti, tenendo conto, da un lato, del loro coinvolgimento neuroevolutivo e, dall'altro, del tipo di disegno sperimentale da utilizzare nel contesto delle malattie rare.