Iniezione di RN1701 nel Trattamento dei Linfomi a Cellule B Recidivati/Refrattari

Criteri di inclusione:

1. Partecipazione volontaria; piena comprensione dello studio e fornitura di consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio non parte dell'assistenza standard; disponibilità a rispettare il follow-up.
2. Età 18-75 anni; entrambi i sessi.
3. Stato di performance ECOG 0-1.
4. Linfoma a grandi cellule B, linfoma follicolare, linfoma mantellare o linfoma indolente trasformato in DLBCL confermato istologicamente; CD19 e/o CD20 positivi.
5. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di Lugano: lesione nodale con diametro maggiore >1,5 cm, lesione extranodale >1,0 cm.

6. La risposta al trattamento precedente deve soddisfare uno dei seguenti:

   • Linfoma a grandi cellule B, linfoma follicolare di grado 3B, linfoma indolente trasformato: i. Refrattario primario e non idoneo/incapace di ricevere CAR-T autologo: migliore risposta PD dopo ≥2 cicli di terapia di prima linea, o SD dopo ≥4 cicli.

   ii. Recidiva ≤12 mesi dopo aver raggiunto CR con chemio-immunoterapia di prima linea. iii. Recidiva/progressione ≤12 mesi dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). iv. Refrattario a, recidiva dopo, o progressione su ≥2 linee precedenti (incluso CAR-T autologo): migliore risposta PD o SD dopo ≥2 cicli del regime più recente.

   v. Linfoma indolente trasformato: chemioterapia precedente per iNHL e ≥1 regime sistemico dopo la trasformazione, soddisfacendo i criteri di refrattarietà/recidiva sopra.

   • Linfoma follicolare di grado 1, 2 o 3A: i. Refrattario primario e non idoneo/incapace di ricevere CAR-T autologo: migliore risposta PD dopo ≥2 cicli di terapia di prima linea.

   ii. Refrattario a, recidiva dopo, o progressione su ≥2 linee precedenti (incluso CAR-T autologo): migliore risposta PD o SD dopo ≥2 cicli del regime più recente.

   • Linfoma mantellare: i. Refrattario primario e non idoneo/incapace di ricevere CAR-T autologo: migliore risposta PD dopo ≥2 cicli di terapia di prima linea, o SD dopo ≥4 cicli.

   ii. Refrattario a, recidiva dopo, o progressione su ≥2 linee precedenti (incluso CAR-T autologo): migliore risposta PD o SD dopo ≥2 cicli del regime più recente.

7. Aspettativa di vita stimata ≥3 mesi.

8. Valori di laboratorio allo screening (possono essere ripetuti una volta):

   • Emoglobina ≥8,0 g/dL (nessuna trasfusione entro 7 giorni).
   • Piastrine ≥50×10⁹/L (nessuna trasfusione entro 7 giorni).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (supporto con fattori di crescita consentito se nessuno entro 7 giorni dal test).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN se coinvolgimento epatico).
   • Creatinina sierica ≤1,5×ULN o CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Bilirubina totale ≤2×ULN (≤3×ULN se coinvolgimento epatico); tranne disturbi congeniti della bilirubina (es., sindrome di Gilbert: bilirubina diretta ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Le tossicità da precedente terapia antitumorale (tranne alopecia, nausea e i valori di laboratorio sopra) devono essersi stabilizzate al basale o risolte a ≤Grado 1.
10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierico ad alta sensibilità per β-hCG negativo allo screening e di nuovo prima della prima dose di ciclofosfamide/fludarabina.
11. I soggetti con potenziale riproduttivo devono utilizzare una contraccezione efficace per ≥12 mesi dopo il completamento della terapia dello studio.

Criteri di esclusione:

• I soggetti con una delle seguenti condizioni non sono idonei per questo studio:

  1. Qualsiasi malignità diversa dal linfoma non-Hodgkin a cellule B mai diagnosticata o trattata, eccetto:

     • Malignità che ha ricevuto terapia curativa e non ha mostrato evidenza di malattia attiva per ≥2 anni prima dell'arruolamento; o
     • Carcinoma cutaneo non-melanoma adeguatamente trattato senza evidenza attuale di malattia.

  2. Terapia antitumorale precedente entro le finestre indicate (prima della linfodeplezione):

     • Profilassi del SNC (es., metotrexato intratecale e/o citarabina) entro 7 giorni;
     • Chemioterapia citotossica o radioterapia entro 14 giorni;
     • Terapia mirata a piccole molecole o epigenetica entro 14 giorni o 5 emivite, qualunque sia più lunga;
     • Anticorpo monoclonale, anticorpo bispecifico o coniugato anticorpo-farmaco entro 21 giorni o 5 emivite, qualunque sia più breve;
     • Farmaco sperimentale o dispositivo sperimentale invasivo entro 28 giorni (se la terapia è anche sperimentale, si applica il wash-out di 28 giorni);
     • Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche o terapia CAR-T autologa diretta contro CD19 entro 100 giorni.
  3. Qualsiasi terapia cellulare o genica autologa diversa da CAR-T autologa diretta contro CD19.
  4. Qualsiasi terapia cellulare (incluso CAR-T) o genica allogenica.
  5. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
  6. Anticorpo specifico del donatore (DSA) positivo.

  7. Almeno una delle seguenti caratteristiche ad alto rischio:

     • Somma del prodotto dei diametri perpendicolari (SPD) di tutte le lesioni misurabili ≥100 cm²;
     • Malattia voluminosa: singola massa ≥7,5 cm; massa mediastinica con diametro massimo >1/3 del diametro toracico;
     • Emergenza ostruttiva/compressiva (es., occlusione intestinale, compressione vascolare) che richiede intervento urgente allo screening.
  8. Coinvolgimento attivo del SNC (sintomatico o CSF/imaging positivo); i soggetti con precedente malattia del SNC ora in remissione (asintomatici con CSF e imaging negativi) sono idonei.
  9. Diatesi emorragica significativa: sanguinamento gastrointestinale, cistite emorragica, coagulopatia, ipersplenismo (splenomegalia all'esame/ecografia, citopenie, midollo iperplastico) o anticoagulazione in corso.
  10. Corticosteroidi sistemici concomitanti cronici o altri immunosoppressori, tranne: corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, nasali o inalati; steroidi a breve corso per profilassi (es., allergia al mezzo di contrasto).

  11. Condizioni mediche sottostanti gravi:

      • Infezione virale, batterica o fungina sistemica grave e attiva non controllata;
      • Malattia autoimmune sistemica attiva che richiede terapia.

  12. Malattia cardiaca significativa:

      • Insufficienza cardiaca congestizia NYHA classe III o IV;
      • Infarto miocardico o CABG entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
      • Aritmia ventricolare clinicamente rilevante o sincope inspiegabile non vasovagale o correlata a disidratazione;
      • Cardiomiopatia non ischemica grave;
      • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% all'ecocardiogramma o MUGA entro 4 settimane prima della linfodeplezione.
  13. Saturazione di ossigeno a riposo <92%.
  14. Disturbo del SNC precedente o attuale clinicamente rilevante: epilessia, episodi simil-crisi, paralisi, afasia, ictus, trauma cranico grave, demenza, malattia di Parkinson, disturbo cerebellare, sindrome organica cerebrale o malattia psichiatrica maggiore.
  15. Vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dello screening.
  16. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima dello screening o pianificata entro 2 settimane dopo il trattamento dello studio (anestesia locale consentita).
  17. Schermo positivo per HBsAg, HBeAg, DNA dell'HBV, anticorpo dell'HCV, RNA dell'HCV o anticorpo dell'HIV.
  18. Allergia, ipersensibilità o intolleranza pericolosa per la vita agli eccipienti del farmaco dello studio, inclusi, ma non limitati a, DMSO.
  19. Donne che allattano.
  20. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto non idoneo per lo studio.