Studio clinico di fase I sull'iniezione di NouvNeu001 per il trattamento della malattia di Parkinson da moderata a avanzata in pazienti che hanno precedentemente subito stimolazione cerebrale profonda o intervento chirurgico di lesione del nucleo cerebrale profondo

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni e ≤70 anni, di sesso maschile o femminile.
2. Il soggetto comprende e accetta di rispettare le procedure dello studio, partecipa volontariamente e firma il modulo di consenso informato.
3. Morbo di Parkinson primario (che soddisfa i criteri diagnostici dell'International Parkinson and Movement Disorder Society [MDS]), e il soggetto è stato precedentemente sottoposto a stimolazione cerebrale profonda (DBS) o a chirurgia di lesione del nucleo profondo del cervello.
4. Con DBS spenta, il punteggio motorio della parte III della MDS Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS-III) nello stato "off" è ≥30; e il test di sfida alla levodopa è positivo (tasso di miglioramento del punteggio UPDRS-III ≥30%).
5. In grado di sottoporsi a neurochirurgia in anestesia e di sostenere esami CT/MRI/PET.
6. Allo screening, con DBS accesa, lo stadio di Hoehn e Yahr modificato (Appendice 3) nello stato "off" è compreso tra 2,5 e 4 (inclusi), e con DBS accesa, il tempo "off" giornaliero non è inferiore a 2 ore.
7. Ha ricevuto dosi stabili di farmaci anti-Parkinson per almeno 4 settimane prima della somministrazione.
8. Valori di laboratorio accettabili ottenuti durante il periodo di screening e prima della somministrazione (Giorno 0): Conta assoluta dei neutrofili ≥ limite inferiore della norma (LLN); Conta dei globuli bianchi ≥ LLN; Conta piastrinica ≥ LLN; AST e ALT ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN); Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN; eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m².
9. Il soggetto accetta di rinviare qualsiasi altra procedura neurochirurgica elettiva fino al completamento dello studio di follow-up a 12 mesi.
10. Il soggetto accetta di non partecipare a nessun altro studio clinico interventistico entro 12 mesi dalla somministrazione.
11. Il soggetto accetta di non ricevere alcun vaccino entro 30 giorni dalla somministrazione.

Criteri di esclusione:

1. Parkinsonismo atipico o secondario confermato dallo sperimentatore come causato da farmaci, disturbi metabolici o altre condizioni.
2. Presenza di infezione attiva persistente nella precedente area chirurgica cerebrale, perdita di liquido cerebrospinale (CSF) o ferite non cicatrizzate; presenza di malfunzionamento del dispositivo impiantato, spostamento dell'elettrodo, ecc., che a giudizio dello sperimentatore rappresenta un rischio significativo per il soggetto o influisce sulla valutazione; controindicazioni alla RM (ad es., impianti intracranici, impianti cocleari, pacemaker/defibrillatore cardiaco, ecc.); qualsiasi controindicazione alla chirurgia o all'anestesia come valutato dallo sperimentatore; o altre condizioni chirurgiche che lo sperimentatore ritiene possano influenzare la partecipazione a questo studio.
3. Anomalie significative alla TC/RM cranica, incluse ma non limitate a: malformazione vascolare cerebrale, edema vasogenico, tumore cerebrale, più di 10 microemorragie, lesioni da infarto dei gangli della base, ecc., che a giudizio dello sperimentatore aumentano significativamente il rischio chirurgico.
4. Storia di gravi malattie cardiovascolari entro 1 anno prima dello screening, incluse ma non limitate a: insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III o IV, o frazione di eiezione ventricolare sinistra <35% con qualsiasi metodo), angina instabile, infarto miocardico, anomalie della conduzione clinicamente significative (ad es., fibrillazione atriale instabile), ecc., che a giudizio dello sperimentatore possono aumentare il rischio chirurgico o rendere il soggetto inadatto alla partecipazione.
5. Storia di tumore maligno o ricevimento di terapia cellulare o genica entro 2 anni prima dello screening.
6. Coagulazione intravascolare disseminata (CID) attiva o significativa tendenza al sanguinamento entro 3 mesi prima della firma del consenso informato, o incapacità di interrompere gli antiaggreganti piastrinici o altri anticoagulanti per almeno 5 giorni prima dell'intervento.
7. Uso a lungo termine (≥14 giorni) e ad alte dosi (prednisone ≥20 mg/die o dose equivalente di altri glucocorticoidi) di glucocorticoidi o immunosoppressori (escluso l'uso topico) entro 3 mesi prima della firma del consenso informato.
8. Storia di malattia psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, rende il soggetto inadatto alla partecipazione; o storia di ideazione suicidaria o tentativo di suicidio (inclusi tentativo effettivo, interrotto o abortito) nell'ultimo anno o attuale.
9. Uso di tossina botulinica entro 6 mesi prima della firma del consenso informato.
10. Epilessia attiva o uso attuale di farmaci antiepilettici allo screening.
11. Storia di demenza o grave compromissione cognitiva; o evidente demenza o compromissione cognitiva allo screening; punteggio MDS-UPDRS Parte 1.1 (compromissione cognitiva) >3 allo screening; scarsa compliance, incapacità di compilare accuratamente i diari e/o incapacità di firmare il consenso informato a causa di demenza.
12. Depressione grave, ansia o disfagia grave allo screening.
13. Uno qualsiasi dei seguenti risultati di laboratorio anomali allo screening, inclusi ma non limitati a: Anomalie clinicamente significative della funzione di coagulazione (tempo di protrombina ≥1,5 × ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata ≥1,5 × ULN); Anomalie immunologiche clinicamente significative o malattie autoimmuni, valutate dallo sperimentatore come inadatte alla partecipazione allo studio; Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa ancora >160/100 mmHg nonostante il trattamento antiipertensivo) e grave ipotensione ortostatica; Diabete mellito scarsamente controllato (HbA1c >9,0%, o glicemia plasmatica a digiuno [FPG] ≥11,1 mmol/L).
14. Altre malattie sistemiche gravi, come cuore polmonare, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) grave (FEV1% <50%), ecc.
15. Presenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da sifilide, infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), infezione da virus dell'epatite B (HBV), infezione da tubercolosi o altre infezioni attive che lo sperimentatore ritiene possano influenzare la partecipazione del soggetto allo studio o influenzare i risultati dello studio.
16. Dipendenza da alcol o screening positivo per abuso di stupefacenti.
17. Controindicazione o storia di allergia ai farmaci utilizzati durante lo studio (ad es., tacrolimus, levodopa, ecc.) o a uno qualsiasi dei loro componenti; allergia ai suddetti farmaci, ad altri farmaci macrolidi; o costituzione allergica (ad es., allergia a due o più farmaci o alimenti).
18. Donne in età fertile che non sono state sterilizzate/non sono in postmenopausa/non sono disposte a utilizzare contraccettivi efficaci riconosciuti dal punto di vista medico per 2 anni dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio, e donne che allattano; uomini che non sono stati sottoposti a sterilizzazione/non sono disposti a utilizzare contraccettivi efficaci riconosciuti dal punto di vista medico per 2 anni dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
19. Ricevimento di terapia elettroconvulsivante entro 30 giorni prima della somministrazione.
20. Partecipazione attualmente a un altro studio clinico o aver partecipato a un altro studio clinico e ricevuto un trattamento interventistico entro 3 mesi prima della somministrazione.
21. Discinesia grave sia negli stati "on" che "off" del farmaco.
22. Malattia grave o scarsa compliance a giudizio dello sperimentatore, o qualsiasi altra condizione che lo sperimentatore ritiene possa mettere a rischio la sicurezza del soggetto o influenzare la valutazione dello studio.