Infusione di depsipeptide/flavopiridolo per i tumori dei polmoni, dell'esofago, della pleura, del timo o del mediastino

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. I pazienti con tumori polmonari a piccole cellule o non a piccole cellule istologicamente o citologicamente provati, tumori esofagei, mesoteliomi pleurici maligni, sarcoma della parete toracica o timomi epiteliali sono idonei per la valutazione. Inoltre, i pazienti con tumori di origine non toracica con metastasi ai polmoni, pleura o tumori a cellule germinali refrattari alla terapia standard sono eleggibili per la valutazione.
  2. I pazienti naïve alla chemioterapia con tumori polmonari ed esofagei inoperabili, mesoteliomi pleurici, sarcomi, timomi e tumori di origine non toracica con metastasi all'interno del torace possono essere ammessi allo studio a condizione che siano stati informati e abbiano rifiutato la chemioterapia di prima linea potenzialmente efficace .
  3. I pazienti con metastasi intracraniche che sono stati trattati con intervento chirurgico o radioterapia possono essere eleggibili per lo studio a condizione che non vi siano prove di malattia attiva e nessun requisito per terapia anticonvulsivante o steroidi.
  4. I pazienti con precedente esposizione a Depsipeptide o Flavopiridolo sono eleggibili per lo studio a condizione che non abbiano manifestato tossicità limitante la dose alla dose di DP o FLA che dovrebbero ricevere.
  5. I pazienti non devono essere stati sottoposti a chemioterapia, terapia biologica o radioterapia per la loro neoplasia per almeno 30 giorni prima del trattamento. Devono trascorrere almeno sei settimane tra il trattamento con mitomicina C o nitrosourea e la terapia DP/FLA. I pazienti possono aver ricevuto radioterapia localizzata su lesioni non bersaglio, a condizione che la radioterapia sia completata 14 giorni prima dell'inizio della terapia e che il paziente si sia ripreso da qualsiasi tossicità.
  6. I pazienti devono avere un performance status ECOG compreso tra 0 e 2.
  7. I pazienti devono avere un'adeguata riserva polmonare evidenziata da FEV1 e DLCO superiori al 30% previsto e pCO2 inferiore a 50 mm Hg e pO2 superiore a 60 mm Hg all'emogasanalisi in aria ambiente.
  8. I pazienti devono avere almeno 18 anni di età a causa degli effetti sconosciuti degli inibitori dell'HDAC e degli inibitori del cdk durante lo sviluppo dell'infanzia e dell'adolescenza.
  9. I pazienti devono avere una conta piastrinica superiore a 100.000, un ANC uguale o superiore a 1500 senza trasfusione o supporto di citochine, un tempo di protrombina normale e un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da una bilirubina totale inferiore a 1,5 volte i limiti superiori della norma e AST /ALT minore o uguale a 1,5 volte il limite superiore del normale. Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,6 mg/ml o la clearance della creatinina deve essere superiore a 70 ml/min/1,73 m(2).
  10. Il paziente deve essere consapevole della natura neoplastica della sua malattia, della natura sperimentale della terapia, dei trattamenti alternativi, dei potenziali benefici e dei rischi. Il paziente deve essere disposto a firmare un consenso informato.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Saranno esclusi i pazienti con SCLC in stadio limitato e NSCLC operabile o carcinoma esofageo operabile.
2. Saranno esclusi i pazienti con metastasi polmonari potenzialmente curabili da linfomi o tumori a cellule germinali.
3. I pazienti che hanno ricevuto tre o più regimi di trattamento citotossico sistemico saranno esclusi a causa di una possibile soppressione midollare cumulativa.

4. Criteri di esclusione cardiaca, pazienti con anomalie cardiache note quali:

   Aritmie incontrollate

   • Anamnesi di gravi aritmie ventricolari non controllate da intervento di bypass coronarico.
   • Pazienti con una storia di TV sostenuta, FV, Tourades de Pointes o arresto cardiaco che non dispongono di un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico.
   • Sindrome congenita del QT lungo o QTc superiore a 480 msec.
   • Pazienti con blocco di secondo grado Mobitz II che non hanno un pacemaker.
   • Pazienti con qualsiasi aritmia cardiaca che richieda farmaci antiaritmici diversi da un beta-bloccante o un calcio-antagonista.
   • Pazienti nei quali la digitale non può essere interrotta.

   Insufficienza cardiaca scompensata (classe NYHA II o IV).

   LVEF inferiore al 50% mediante scansione MUGA o ecocardiogramma.

   Cardiomiopatia ipertrofica o restrittiva da precedente trattamento di altre cause e pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra.

   Ipertensione incontrollata (es. maggiore o uguale a 160/95).

   Infarto del miocardio entro un anno dallo studio.

   Ischemia miocardica attiva clinicamente significativa sulla base di imaging nucleare o angiografia.

   Storia di malattia coronarica (ad es. angina classe canadese II-IV o studio di imaging da stress positivo).

   I pazienti con altre malattie cardiache possono essere esclusi a discrezione del PI previa consultazione con la cardiologia.

5. Co-medicazione che causa il prolungamento dell'intervallo QTc (informazioni in Appendice A e http://georgetowncert.org/gqdrugs_torsades.asp) a meno che non sia trascorso un periodo di washout di 5 emivita tra l'interruzione del farmaco e l'ingresso in questo studio.
6. Saranno esclusi i pazienti con metastasi intracraniche e leptomeningee attive, così come quelli che richiedono farmaci anticonvulsivanti o steroidi per controllare l'edema cerebrale.
7. Saranno esclusi i pazienti con aspettativa di vita inferiore a tre mesi.
8. Saranno esclusi i pazienti con embolia polmonare o trombosi venosa profonda che richiedono anticoagulazione entro sei mesi dall'entrata nel protocollo.
9. Le pazienti in gravidanza e le madri che allattano saranno escluse a causa degli effetti sconosciuti e potenzialmente dannosi degli inibitori dell'HDAC e degli inibitori del cdk sullo sviluppo fetale e della prima infanzia.
10. Saranno esclusi i pazienti con infezioni attive.
11. I pazienti con infezione da HIV saranno esclusi a causa del potenziale rischio di infezione opportunistica durante la mielosoppressione indotta da DP/FLA e l'attivazione potenzialmente deleteria dell'espressione genica virale.
12. I pazienti avranno uno screening ECG a 12 derivazioni e quei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra non saranno idonei.
13. I pazienti che stanno assumendo idroclorotiazide (HCTZ) interromperanno questo agente o passeranno a una combinazione di conservazione del potassio (ad es. Maxide o Dyazide) o altri agenti antiipertensivi. I pazienti che non possono sospendere l'agente o passare a una combinazione di conservazione del potassio o altro agente antipertensivo, non saranno idonei.