Depsipeptid/Flavopiridol-Infusion bei Lungen-, Speiseröhren-, Pleura-, Thymus- oder Mediastinumkrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem kleinzelligem oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Speiseröhrenkrebs, malignem Pleuramesotheliom, Brustwandsarkom oder epithelialem Thymom sind für die Bewertung geeignet. Darüber hinaus kommen Patienten mit Krebserkrankungen nichtthorakalen Ursprungs mit Metastasen in Lunge, Brustfell oder Keimzelltumoren, die gegenüber der Standardtherapie therapieresistent sind, für die Bewertung in Frage.
  2. Chemo-naive Patienten mit inoperablem Lungen- und Speiseröhrenkrebs, Pleuramesotheliomen, Sarkomen, Thymomen sowie Tumoren nicht-thorakalen Ursprungs mit Metastasen im Thorax können für die Studie in Frage kommen, vorausgesetzt, sie wurden über eine potenziell wirksame Erstlinien-Chemotherapie informiert und abgelehnt .
  3. Patienten mit intrakraniellen Metastasen, die durch Operation oder Strahlentherapie behandelt wurden, können für die Studie in Frage kommen, vorausgesetzt, es gibt keinen Hinweis auf eine aktive Erkrankung und keine Notwendigkeit für eine antikonvulsive Therapie oder Steroide.
  4. Patienten mit vorheriger Depsipeptid- oder Flavopiridol-Exposition sind für die Studie geeignet, vorausgesetzt, sie haben keine dosislimitierende Toxizität bei der DP- oder FLA-Dosis erfahren, die sie erhalten sollen.
  5. Die Patienten dürfen mindestens 30 Tage vor der Behandlung keine Chemotherapie, biologische Therapie oder Strahlentherapie wegen ihrer bösartigen Erkrankung erhalten haben. Zwischen der Behandlung mit Mitomycin C oder Nitrosoharnstoff und der DP/FLA-Therapie müssen mindestens sechs Wochen vergehen. Patienten können eine lokalisierte Strahlentherapie auf Nicht-Zielläsionen erhalten haben, vorausgesetzt, dass die Strahlentherapie 14 Tage vor Beginn der Therapie abgeschlossen ist und sich der Patient von jeglicher Toxizität erholt hat.
  6. Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0–2 haben.
  7. Die Patienten müssen über eine ausreichende pulmonale Reserve verfügen, die durch FEV1 und DLCO größer als die vorhergesagten 30 % und einen pCO2 von weniger als 50 mm Hg und einen pO2 von mehr als 60 mm Hg bei Raumluft-ABG nachgewiesen wird.
  8. Aufgrund der unbekannten Wirkungen von HDAC-Inhibitoren und cdk-Inhibitoren während der Entwicklung im Kindes- und Jugendalter müssen die Patienten mindestens 18 Jahre alt sein.
  9. Die Patienten müssen eine Thrombozytenzahl von mehr als 100.000, eine ANC von mindestens 1500 ohne Transfusion oder Zytokinunterstützung, eine normale PT und eine angemessene Leberfunktion haben, die durch ein Gesamtbilirubin von weniger als dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze und AST nachgewiesen wird /ALT kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts. Serum-Kreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/ml oder die Kreatinin-Clearance muss größer als 70 ml/min/1,73 m sein(2).
  10. Die Patienten müssen sich der neoplastischen Natur ihrer Krankheit, der experimentellen Natur der Therapie, alternativer Behandlungen, potenzieller Vorteile und Risiken bewusst sein. Der Patient muss bereit sein, eine Einverständniserklärung zu unterschreiben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten mit SCLC im begrenzten Stadium und operablem NSCLC oder operablem Speiseröhrenkrebs werden ausgeschlossen.
2. Patienten mit potenziell behandelbaren Lungenmetastasen von Lymphomen oder Keimzelltumoren werden ausgeschlossen.
3. Patienten, die drei oder mehr systemische zytotoxische Behandlungsschemata erhalten haben, werden aufgrund einer möglichen kumulativen Knochenmarksuppression ausgeschlossen.

4. Kardiale Ausschlusskriterien, Patienten mit bekannten Herzanomalien wie:

   Unkontrollierte Arrhythmien

   • Anamnestisch schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien, die nicht durch eine Koronararterien-Bypass-Operation kontrolliert wurden.
   • Patienten mit anhaltender VT, VF, Toursades de Pointes oder Herzstillstand in der Vorgeschichte, die keinen automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator haben.
   • Kongenitales Long-QT-Syndrom oder QTc größer als 480 ms.
   • Patienten mit Mobitz-II-Block zweiten Grades, die keinen Herzschrittmacher haben.
   • Patienten mit Herzrhythmusstörungen, die andere Antiarrhythmika als Betablocker oder Kalziumkanalblocker benötigen.
   • Patienten, bei denen Digitalis nicht abgesetzt werden kann.

   Dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II oder IV).

   LVEF weniger als 50 % durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm.

   Hypertrophe oder restriktive Kardiomyopathie aufgrund einer vorherigen Behandlung anderer Ursachen und Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie.

   Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. größer oder gleich 160/95).

   Myokardinfarkt innerhalb eines Studienjahres.

   Klinisch signifikante aktive Myokardischämie auf der Grundlage einer nuklearen Bildgebung oder Angiographie.

   Geschichte der koronaren Herzkrankheit (z. Angina Kanadische Klasse II-IV oder positive Stress-Bildgebungsstudie).

   Patienten mit anderen Herzerkrankungen können nach Ermessen des PI nach Rücksprache mit der Kardiologie ausgeschlossen werden.

5. Komedikation, die eine QTc-Verlängerung verursacht (Informationen in Anhang A und http://georgetowncert.org/gqdrugs_torsades.asp) es sei denn, zwischen dem Absetzen des Medikaments und dem Eintritt in diese Studie ist eine Auswaschphase von 5 Halbwertszeiten verstrichen.
6. Patienten mit aktiven intrakraniellen und leptomeningealen Metastasen sowie solche, die krampflösende Medikamente oder Steroide zur Kontrolle des Hirnödems benötigen, werden ausgeschlossen.
7. Patienten mit einer Lebenserwartung von weniger als drei Monaten werden ausgeschlossen.
8. Patienten mit Lungenembolie oder tiefer Venenthrombose, die innerhalb von sechs Monaten nach Protokolleintrag eine Antikoagulation benötigen, werden ausgeschlossen.
9. Schwangere Patienten und stillende Mütter werden aufgrund der unbekannten, potenziell schädlichen Wirkungen von HDAC-Inhibitoren und cdk-Inhibitoren auf die fötale und frühkindliche Entwicklung ausgeschlossen.
10. Patienten mit aktiven Infektionen werden ausgeschlossen.
11. Patienten mit HIV-Infektion werden aufgrund des potenziellen Risikos einer opportunistischen Infektion während einer DP/FLA-induzierten Myelosuppression und einer möglicherweise schädlichen Aktivierung der viralen Genexpression ausgeschlossen.
12. Die Patienten erhalten ein Screening-EKG mit 12 Ableitungen, und Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie kommen nicht in Frage.
13. Bei Patienten, die Hydrochlorothiazid (HCTZ) einnehmen, wird dieses Mittel abgesetzt oder auf eine kaliumsparende Kombination (z. Maxide oder Dyazide) oder andere blutdrucksenkende Mittel. Patienten, bei denen das Mittel nicht abgesetzt oder auf eine kaliumsparende Kombination oder ein anderes blutdrucksenkendes Mittel umgestellt werden kann, kommen nicht infrage.