L'effetto dell'esercizio sui sintomi depressivi nei pazienti non medicati (DEMOII)

Si stima che l'incidenza annuale della depressione sia del 3-5%, con una prevalenza una tantum del 17% nelle società occidentali. Inoltre, la depressione maggiore è associata a un aumento della mortalità per disturbi somatici come malattie cardiovascolari, ictus e malattie endocrinologiche. L'OMS e altri hanno affermato che i disturbi depressivi unipolari erano la principale causa di carico di malattia nel mondo occidentale nel 2002, rappresentando il 9,0% di tutti gli anni di vita aggiustati per la disabilità. Proiettando l'attuale sviluppo dei modelli di malattia, la depressione unipolare dovrebbe essere la seconda causa più alta del carico di malattia globale nel 2030. Con tassi di remissione di circa il 50% utilizzando la terapia antidepressiva medica, la ricerca di una terapia alternativa o di potenziamento è una questione chiave nella ricerca sulla depressione.

Nel 2001 una meta-analisi ha concluso che l'effetto dell'allenamento fisico non poteva essere determinato a causa della mancanza di ricerche di buona qualità. Gli autori hanno scoperto che la maggior parte degli studi era priva di una valutazione in cieco degli esiti, mancava di un'analisi intent-to-treat e la maggior parte aveva un breve follow-up. In questo contesto, uno degli autori nel 2004 ha avviato un pragmatico studio controllato randomizzato per studiare l'effetto dell'esercizio fisico sui sintomi depressivi: lo studio DEMO(10). I 165 partecipanti inclusi sono stati randomizzati a un allenamento aerobico, non aerobico o di rilassamento in un programma di allenamento di quattro mesi. L'outcome primario era la scala di valutazione della depressione di Hamilton (HAM-D17) e la raccolta dei dati è terminata il 1° giugno 2007. Dopo quattro mesi di intervento non ci sono stati effetti complessivi dell'esercizio sui sintomi depressivi; la stima a quattro mesi tra allenamento non aerobico e rilassamento era -0,9 (IC 95%: da -3,2 a 1,4) e tra allenamento aerobico e rilassamento era 0,99 (IC 95%: da -1,3 a 3,3). Questi risultati non supportano alcun effetto biologico dell'esercizio sulla depressione maggiore. Tuttavia, la maggior parte (115/165) dei pazienti aveva ricevuto farmaci antidepressivi per più di sei settimane al basale, quindi la mancanza di un risultato positivo potrebbe essere in parte spiegata da un gruppo resistente al trattamento. Un'analisi di sottogruppo di pazienti non medicati al basale ha stimato l'effetto tra allenamento non aerobico e di rilassamento a -1,7 (IC 95%: da -6,0 a 2,5) e tra allenamento aerobico e di rilassamento a 0,3 (IC 95%: da -3,9 a 4,6) . Il numero di pazienti in questo importante sottogruppo significa che qualsiasi conclusione sui pazienti non trattati è sottodimensionata. Inoltre la letteratura suggerisce che il possibile effetto dell'esercizio sulla depressione è correlato alla frequenza e all'intensità. Nella prova DEMO i partecipanti si sono allenati solo due volte pr. settimana.

Questo risultato dello studio DEMO è in qualche modo in contrasto con le abbondanti pubblicazioni di ricerca sugli animali che dimostrano che l'esercizio stimola la neurogenesi dell'ippocampo e in teoria migliora i sintomi depressivi e le capacità cognitive. L'ippocampo è coinvolto in funzioni cognitive come la memoria e i processi di apprendimento, nonché nella regolazione dell'ipotalamo. Nella depressione e nelle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il morbo di Parkinson, che condividono caratteristiche come memoria compromessa e capacità di apprendimento, l'ippocampo è caratterizzato da atrofia. Oltre a una riduzione del volume dell'ippocampo, gli studi di imaging cerebrale hanno osservato una riduzione del volume della corteccia prefrontale dei pazienti depressi, sebbene gli studi post mortem abbiano risultati meno evidenti.

Studi prospettici su adulti sani suggeriscono che l'esercizio ha un effetto benefico sulle funzioni cognitive o ne riduce il declino correlato all'età. La ricerca sui roditori suggerisce che un aumento della memoria e dell'apprendimento in relazione all'esercizio è mediato da una sovraregolazione del fattore neurotrofico derivato dal cervello, che ha la capacità di stimolare la plasticità sinaptica.

È interessante notare che la proliferazione cellulare indotta dall'esercizio è inibita dal blocco periferico del fattore di crescita dell'insulina 1 (IGF-1) o del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), che potrebbe indicare che la neurogenesi indotta dall'esercizio dipende dall'IGF-I/VEGF. Il ruolo dell'IGF-I nella neurogenesi è supportato da studi che mostrano un aumento di nuove cellule dell'ippocampo in animali sedentari sottoposti a infusione di IGF-I. Anche il fattore di crescita dei fibroblasti 2 (FGF-2) aumenta nell'ippocampo del ratto in risposta all'esercizio, tuttavia le iniezioni di FGF-2 nell'ippocampo del ratto adulto non aumentano la neurogenesi. L'importanza dell'IGF-I nella neurogenesi è sottolineata dal fatto che i topi omozigoti IGF1 -/- all'età di due mesi avevano un peso cerebrale ridotto che interessava tutte le principali aree cerebrali, in particolare il volume del giro dentato(33) contrariamente al BDNF topi mutanti nulli che non mostravano gravi deficit ippocampali.

Inoltre, è stato dimostrato che il trattamento antidepressivo up-regola sBDNF negli esseri umani ed è stata implicita una relazione tra varianti genetiche del locus BDNF e depressione. Su questo sfondo si potrebbe sostenere che bassi livelli di BDNF contribuiscono alla fisiopatologia della depressione e che l'esercizio ha un effetto benefico sulla funzione cognitiva nei pazienti con depressione attraverso una sovraregolazione di IGF-1, VEGF e BDNF.

L'effetto dell'esercizio sulla neurogenesi e sulla cognizione dell'ippocampo è stato recentemente supportato in uno studio umano che misura il volume del sangue cerebrale nel giro dentato mediante risonanza magnetica.

Su questo sfondo i ricercatori hanno progettato questo studio randomizzato che confronta l'esercizio aerobico e nessun trattamento nella depressione da lieve a moderata. Questo studio utilizzerà metodi adeguati per ridurre i bias come la randomizzazione centralizzata, la valutazione dei risultati in cieco e l'analisi secondo il principio intent-to-treat. Inoltre, i ricercatori prevedono di includere un gruppo di controllo sano per stabilire eventuali differenze nella risposta biologica all'esercizio

Obiettivi L'obiettivo primario dello studio di superiorità DEMOII è valutare l'effetto benefico e dannoso dell'esercizio aerobico rispetto all'esercizio di stretching nei pazienti con diagnosi di depressione moderata secondo l'ICD-10. L'esito primario sarà una valutazione dei sintomi depressivi misurati con l'Hamilton Depression Scale (HAM-D17), da parte di valutatori dell'esito ciechi rispetto al gruppo di intervento.

L'obiettivo secondario è misurare l'effetto dell'esercizio sulla neurogenesi nella regione dell'ippocampo in base al volume del sangue cerebrale. I valutatori saranno ciechi allo stato di partecipazione.

Gli obiettivi terziari sono valutare le capacità cognitive, il fattore neurotrofico derivato dal cervello, l'ormone della crescita simile all'insulina 1, il fattore di crescita endoteliale vascolare e altre variabili associate allo sviluppo di malattie cardiovascolari (interleuchina 6, massimo consumo di ossigeno, BMI, fattore di necrosi tumorale alfa e sangue pressione).