Harjoituksen vaikutus masennusoireisiin lääkittämättömillä potilailla (DEMOII)

Vuotuisen masennuksen ilmaantuvuuden arvioidaan olevan 3-5 %, ja sen elinikäinen esiintyvyys on länsimaisissa yhteiskunnissa 17 %. Lisäksi vakavaan masennukseen liittyy lisääntynyt kuolleisuus somaattisiin sairauksiin, kuten sydän- ja verisuonisairauksiin, aivohalvaukseen ja endokriinisiin sairauksiin. WHO ja muut totesivat, että unipolaarinen masennus oli johtava sairaustaakan aiheuttaja länsimaissa vuonna 2002 ja sen osuus oli 9,0 % kaikista työkyvyttömyyskorjatuista elinvuosista. Unipolaarisen masennuksen odotetaan olevan toiseksi suurin maailmanlaajuisen sairauden aiheuttaja vuonna 2030. Kun lääketieteellistä masennuslääkehoitoa käytettäessä remissioaste on noin 50 %, vaihtoehtoisten tai augmentaatiohoitojen etsiminen on keskeinen kysymys masennustutkimuksessa.

Vuonna 2001 tehdyssä meta-analyysissä todettiin, että harjoittelun vaikutusta ei voitu määrittää laadukkaan tutkimuksen puutteen vuoksi. Kirjoittajat havaitsivat, että suurin osa kokeista oli ilman sokkoutettua tulosarviointia, niistä puuttui aikomus-hoitoanalyysi ja useimmilla oli lyhyt seuranta. Tässä yhteydessä yksi kirjoittajista käynnisti vuonna 2004 pragmaattisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen, jossa tutkittiin harjoittelun vaikutusta masennusoireisiin - DEMO-tutkimuksen(10). 165 osallistujaa satunnaistettiin joko aerobiseen, ei-aerobiseen tai rentoutumiseen neljän kuukauden harjoitusohjelmaan. Ensisijainen tulos oli Hamiltonin masennuksen arviointiasteikko (HAM-D17), ja tiedonkeruu päättyi 1.6.2007. Neljän kuukauden hoidon jälkeen harjoituksella ei ollut yleistä vaikutusta masennusoireisiin; neljän kuukauden arvio ei-aerobisen ja rentoutusharjoittelun välillä oli -0,9 (95 % CI: -3,2 - 1,4) ja aerobisen ja rentoutusharjoittelun välillä 0,99 (95 % CI: -1,3 - 3,3). Nämä tulokset eivät tue liikunnan biologista vaikutusta vakavaan masennukseen. Suurin osa (115/165) potilaista oli kuitenkin saanut masennuslääkettä yli kuuden viikon ajan lähtötilanteessa, joten positiivisen tuloksen puuttuminen saattoi osittain selittää hoitoresistenttien ryhmän. Alaryhmäanalyysi potilaista, jotka eivät saaneet lääkitystä lähtötilanteessa, arvioi vaikutukseksi ei-aerobisen ja rentoutusharjoittelun välillä -1,7 (95 % CI: -6,0 - 2,5) ja aerobisen ja rentoutusharjoittelun välillä 0,3 (95 % CI: -3,9 - 4,6). . Potilaiden määrä tässä tärkeässä alaryhmässä tarkoittaa, että kaikki päätelmät lääkkeitä käyttämättömistä potilaista ovat alivoimaisia. Lisäksi kirjallisuus viittaa siihen, että harjoituksen mahdollinen vaikutus masennukseen liittyy tiheyteen ja intensiteettiin. DEMO-kokeessa osallistujat harjoittelivat vain kahdesti pr. viikko.

Tämä DEMO-tutkimuksen tulos on jossain määrin ristiriidassa runsaiden eläintutkimusjulkaisujen kanssa, jotka osoittavat, että liikunta stimuloi hippokampuksen neurogeneesiä ja teoriassa parantaa masennusoireita ja kognitiivisia taitoja. Hippokampus osallistuu kognitiivisiin toimintoihin, kuten muisti- ja oppimisprosesseihin sekä hypotalamuksen säätelyyn. Masennuksessa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin taudissa, joilla on yhteisiä piirteitä, kuten heikentynyt muisti ja oppimiskyky, hippokampukselle on ominaista atrofia. Hippokampuksen tilavuuden pienenemisen lisäksi aivokuvaustutkimukset ovat havainneet masentuneiden potilaiden prefrontaalisen aivokuoren tilavuuden pienenemistä, vaikka kuolemanjälkeisillä tutkimuksilla on vähemmän selviä tuloksia.

Terveillä aikuisilla tehdyt tulevaisuudentutkimukset viittaavat siihen, että liikunnalla on suotuisa vaikutus kognitiivisiin toimintoihin tai se vähentää niiden ikääntymistä. Jyrsijöillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että muistin ja oppimisen lisääntyminen harjoittelun yhteydessä välittyy aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän, jolla on kyky stimuloida synaptista plastisuutta, lisääntymisen kautta.

Mielenkiintoista on, että harjoituksen aiheuttamaa solujen lisääntymistä estää joko insuliinin kasvutekijä 1:n (IGF-1) tai verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) perifeerinen salpaus, mikä voisi viitata siihen, että harjoituksen aiheuttama neurogeneesi on riippuvainen IGF-I/VEGF:stä. IGF-I:n roolia neurogeneesissä tukevat tutkimukset, jotka osoittavat uusien aivotursosolujen lisääntymisen istuvilla eläimillä, joille on annettu IGF-I-infuusio. Fibroblastikasvutekijä 2 (FGF-2) lisääntyy myös rotan hippokampuksessa vasteena harjoitukselle, mutta FGF-2-injektiot aikuisen rotan hippokampukseen eivät lisää neurogeneesiä. IGF-I:n tärkeyttä neurogeneesissä korostaa se tosiasia, että homotsygoottisilla IGF1 -/- hiirillä oli noin kuukauden iässä alentunut aivojen paino, mikä vaikutti kaikkiin tärkeimpiin aivoalueisiin, erityisesti hampaiden (33) tilavuuteen, toisin kuin BDNF:ssä. nollamutanttihiirillä, joilla ei ollut merkittäviä aivotursopuutoksia.

Lisäksi on osoitettu, että masennuslääkehoito tehostaa sBDNF:n säätelyä ihmisillä, ja BDNF-lokuksen geneettisten varianttien ja masennuksen välisen suhteen on viitattu. Tätä taustaa vasten voidaan väittää, että alhaiset BDNF-tasot edistävät masennuksen patofysiologiaa ja että harjoituksella on myönteinen vaikutus kognitiivisiin toimintoihin masennuksesta kärsivillä potilailla IGF-1:n, VEGF:n ja BDNF:n lisääntymisen kautta.

Harjoittelun vaikutusta hippokampuksen neurogeneesiin ja kognitioon on äskettäin tuettu ihmistutkimuksessa, jossa mitattiin aivoveren määrää hampaissa magneettikuvauksella.

Tätä taustaa vasten tutkijat ovat suunnitelleet tämän satunnaistetun kokeen, jossa verrataan aerobista harjoittelua ja ei hoitoa kevyessä tai kohtalaisessa masennuksessa. Tässä kokeessa käytetään riittäviä menetelmiä harhaa vähentämään, kuten keskitetty satunnaistaminen, sokkotulosten arviointi ja analyysi intent-to-treat -periaatteen mukaisesti. Lisäksi tutkijat aikovat ottaa mukaan terveen kontrolliryhmän mahdollisten erojen selvittämiseksi harjoituksen biologisessa vasteessa

Tavoitteet DEMOII-ylivoimatutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida aerobisen harjoituksen hyödyllisiä ja haitallisia vaikutuksia venyttelyyn verrattuna potilailla, joilla on diagnosoitu ICD-10:n mukainen kohtalainen masennus. Ensisijainen tulos on masennusoireiden arviointi Hamiltonin masennusasteikolla (HAM-D17) mitattuna interventioryhmälle sokeutuneiden tulosarvioijien toimesta.

Toissijaisena tavoitteena on mitata harjoituksen vaikutusta aivotursoalueen neurogeneesiin aivoveren tilavuudella. Arvioijat ovat sokeita osallistumistilanteelle.

Kolmannen asteen tavoitteet on arvioida kognitiivisia taitoja, aivoista peräisin olevaa neurotrofista tekijää, insuliinin kaltaista kasvuhormonia 1, verisuonten endoteelin kasvutekijää ja muita sydän- ja verisuonitautien kehittymiseen liittyviä muuttujia (interleukiini 6, maksimaalinen hapenottokyky, BMI, tuumorinekroositekijä alfa ja veri paine).