O efeito do exercício nos sintomas depressivos em pacientes não medicados (DEMOII)

A incidência anual de depressão é estimada em 3-5%, com uma prevalência ao longo da vida de 17% nas sociedades ocidentais. Além disso, a depressão maior está associada ao aumento da mortalidade por distúrbios somáticos, como doenças cardiovasculares, derrame e doenças endocrinológicas. A OMS e outros afirmaram que os transtornos depressivos unipolares foram a principal causa de carga de doenças no mundo ocidental em 2002, representando 9,0% de todos os anos de vida ajustados por incapacidade. Projetando o desenvolvimento atual nos padrões de doença, espera-se que a depressão unipolar seja a segunda maior causa da carga global de doenças em 2030. Com taxas de remissão de aproximadamente 50% usando terapia antidepressiva médica, a busca por terapia alternativa ou de reforço é uma questão fundamental na pesquisa depressiva.

Em 2001, uma meta-análise concluiu que o efeito do treinamento físico não pode ser determinado devido à falta de pesquisas de boa qualidade. Os autores descobriram que a maioria dos ensaios não tinha avaliação cega dos resultados, não tinha análise de intenção de tratar e a maioria tinha um acompanhamento curto. Nesse contexto, um dos autores lançou em 2004 um ensaio pragmático randomizado controlado investigando o efeito do treinamento físico nos sintomas depressivos - o estudo DEMO(10). Os 165 participantes incluídos foram randomizados para treinamento aeróbico, não aeróbico ou de relaxamento em um programa de treinamento de quatro meses. O desfecho primário foi a escala de classificação de depressão de Hamilton (HAM-D17) e a coleta de dados terminou em 1º de junho de 2007. Após quatro meses de intervenção, não houve efeito geral do exercício nos sintomas depressivos; a estimativa em quatro meses entre treinamento não aeróbico e relaxamento foi de -0,9 (IC95%: -3,2 a 1,4) e entre treinamento aeróbico e relaxamento foi de 0,99 (IC95%: -1,3 a 3,3). Esses resultados não suportam nenhum efeito biológico do exercício na depressão maior. No entanto, a maioria (115/165) dos pacientes recebeu medicação antidepressiva por mais de seis semanas no início do estudo, portanto, a falta de um resultado positivo pode ser parcialmente explicada por um grupo resistente ao tratamento. Uma análise de subgrupo de pacientes não medicados no início do estudo estimou o efeito entre treinamento não aeróbico e relaxamento em -1,7 (IC 95%: -6,0 a 2,5) e entre treinamento aeróbico e relaxamento em 0,3 (IC 95%: -3,9 a 4,6) . O número de pacientes neste importante subgrupo significa que qualquer conclusão sobre pacientes não medicados é insuficiente. Além disso, a literatura sugere que o possível efeito do exercício na depressão está relacionado à frequência e à intensidade. No ensaio DEMO os participantes treinaram apenas duas vezes pr. semana.

Este resultado do estudo DEMO contrasta um pouco com as abundantes publicações de pesquisas com animais mostrando que o exercício estimula a neurogênese do hipocampo e, em teoria, melhora os sintomas depressivos e as habilidades cognitivas. O hipocampo está envolvido em funções cognitivas, como memória e processos de aprendizagem, bem como na regulação do hipotálamo. Na depressão e em doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, que compartilham características como memória prejudicada e habilidades de aprendizado, o hipocampo é caracterizado por atrofia. Além da diminuição do volume do hipocampo, estudos de imagem cerebral observaram redução do volume do córtex pré-frontal de pacientes deprimidos, embora estudos post-mortem tenham resultados menos evidentes.

Estudos prospectivos em adultos saudáveis ​​sugerem que o exercício tem um efeito benéfico nas funções cognitivas ou reduz o declínio relacionado à idade. Pesquisas em roedores sugerem que um aumento na memória e no aprendizado em relação ao exercício é mediado por uma regulação positiva do fator neurotrófico derivado do cérebro, que tem a capacidade de estimular a plasticidade sináptica.

Curiosamente, a proliferação celular induzida pelo exercício é inibida pelo bloqueio periférico do fator de crescimento da insulina 1 (IGF-1) ou do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o que poderia indicar que a neurogênese induzida pelo exercício é dependente de IGF-I/VEGF. O papel do IGF-I na neurogênese é apoiado por estudos que mostram um aumento de novas células hipocampais em animais sedentários que receberam infusão de IGF-I. O fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGF-2) também aumenta no hipocampo de ratos em resposta ao exercício, porém as injeções de FGF-2 no hipocampo de ratos adultos não aumentam a neurogênese. A importância do IGF-I na neurogênese é enfatizada pelo fato de camundongos homozigotos IGF1 -/- com idade de até meses terem reduzido o peso cerebral afetando todas as principais áreas cerebrais, principalmente o volume do giro denteado(33) ao contrário do BDNF camundongos mutantes nulos que não apresentavam grandes déficits hipocampais.

Além disso, foi demonstrado que o tratamento antidepressivo aumenta o sBDNF em humanos e uma relação entre variantes genéticas do locus BDNF e depressão foi sugerida. Nesse contexto, pode-se argumentar que baixos níveis de BDNF contribuem para a fisiopatologia da depressão e que o exercício tem um efeito benéfico na função cognitiva em pacientes com depressão por meio de uma regulação positiva de IGF-1, VEGF e BDNF.

O efeito do exercício na neurogênese e cognição do hipocampo foi recentemente apoiado em um estudo humano medindo o volume sanguíneo cerebral no giro denteado por ressonância magnética.

Com base nisso, os investigadores criaram este estudo randomizado comparando exercícios aeróbicos e nenhum tratamento em depressão leve a moderada. Este estudo empregará métodos adequados para reduzir o viés, como randomização centralizada, avaliação cega do resultado e análise de acordo com o princípio da intenção de tratar. Além disso, os pesquisadores planejam incluir um grupo de controle saudável para estabelecer quaisquer diferenças na resposta biológica ao exercício.

Objetivos O objetivo principal do estudo de superioridade DEMOII é avaliar o efeito benéfico e prejudicial do exercício aeróbico versus exercício de alongamento em pacientes diagnosticados com depressão moderada de acordo com o CID-10. O resultado primário será uma avaliação dos sintomas depressivos medidos com a Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D17), por avaliadores de resultados cegos para o grupo de intervenção.

O objetivo secundário é medir o efeito do exercício na neurogênese na região do hipocampo pelo volume sanguíneo cerebral. Os avaliadores estarão cegos quanto ao status de participação.

Os objetivos terciários são avaliar habilidades cognitivas, fator neurotrófico derivado do cérebro, hormônio de crescimento semelhante à insulina 1, fator de crescimento endotelial vascular e outras variáveis ​​associadas ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares (interleucina 6, consumo máximo de oxigênio, IMC, fator de necrose tumoral alfa e sangue pressão).