Respiro sibilante e trattamento intermittente (WAIT)

Sfondo

Un quarto di tutti i bambini del Regno Unito avrà almeno un attacco di respiro sibilante durante il periodo prescolare (da 1 a 5 anni di età). Gravi attacchi di respiro sibilante in questi bambini sono solitamente innescati da raffreddori virali. La maggior parte dei bambini affetti sibilerà solo con il raffreddore, sebbene questi attacchi possano essere gravi e ripetuti, con conseguenti visite mediche e ricoveri ospedalieri. Questo modello di respiro sibilante è chiamato respiro sibilante prescolare "episodico". Una minoranza di bambini in età prescolare respira sibilando sia con che tra i raffreddori, un modello chiamato respiro sibilante prescolare "multi-trigger". Nella vita reale questa distinzione è sfumata, con i bambini in età prescolare che cambiano il loro modello di respiro sibilante nel tempo. Ciò che è chiaro è che le terapie per l'asma che sono efficaci nei bambini più grandi con asma "allergico" classico potrebbero non essere necessariamente efficaci nel respiro sibilante in età prescolare. Ad esempio, sebbene un breve ciclo di steroidi per via orale sia molto efficace nel trattamento degli attacchi di respiro sibilante nei bambini in età scolare con asma "allergico", i ricercatori hanno dimostrato in 2 importanti studi che un breve ciclo di steroidi per via orale non riduce la gravità dell'asma attacchi di respiro sibilante prescolare.

Recentemente, il montelukast, un medicinale orale che blocca una sostanza (leucotriene) che restringe i tubi respiratori, ha mostrato risultati promettenti nel respiro sibilante in età prescolare. Tuttavia, ad oggi, sono stati riportati solo benefici modesti quando sono stati studiati grandi gruppi di bambini. Una spiegazione di ciò è che una percentuale significativa di bambini in età prescolare non risponde al montelukast, ma esiste un sottogruppo che è geneticamente programmato per rispondere molto bene. Recenti analisi di prove con montelukast suggeriscono che questo sottogruppo reattivo può essere definito da variazioni nei geni produttori di leucotrieni. Pertanto, una comprensione del ruolo dei geni dei leucotrieni e della produzione di leucotrieni nel respiro sibilante in età prescolare può indirizzare meglio il trattamento con montelukast in questa fascia di età e informare lo sviluppo di nuove terapie.

Descrizione della prova

L'obiettivo clinico di questo studio è valutare se il montelukast intermittente sia una strategia di trattamento efficace nel respiro sibilante in età prescolare. Lo scopo dei meccanismi della sperimentazione è determinare se esiste un sottogruppo di bambini geneticamente altamente reattivo. Nella progettazione di questo studio i ricercatori hanno incorporato diversi aspetti nuovi. In primo luogo, i genitori saranno in grado di adattare l'uso di montelukast orale ai sintomi del loro bambino. Questo ci consente di reclutare modelli sia "episodici" che "multi trigger" di respiro sibilante in età prescolare e controllare qualsiasi cambiamento nel modello di respiro sibilante durante il processo. In secondo luogo, prima che gli investigatori emettano il farmaco di prova, gli investigatori valuteranno i geni dei leucotrieni dei bambini, concentrandosi principalmente su un gene chiamato ALOX5. Questa fase di "stratificazione" di ALOX5 assicurerà che un numero uguale di bambini potenzialmente "reattivi al trattamento" riceva il farmaco attivo (montelukast) e il medicinale fittizio - e numeri uguali ci aiuteranno a valutare il ruolo di ALOX5. Per il processo, i ricercatori recluteranno prima 1.300 bambini con una storia di respiro sibilante in età prescolare, quindi li divideranno nel gruppo con geni "reattivi" e "meno reattivi" in base al loro stato ALOX5. Gli investigatori rilasceranno quindi ai genitori il farmaco di prova; Al 50% verrà somministrato montelukast e al 50% farmaci fittizi. I genitori inizieranno il farmaco di prova ogni volta che il loro bambino sviluppa un raffreddore e interromperanno il trattamento quando il respiro sibilante si risolve. I genitori potranno anche somministrare il farmaco di prova per il respiro sibilante tra un raffreddore e l'altro. Durante il periodo di prova di 12 mesi, gli investigatori valuteranno il numero di presenze non programmate a un medico per il respiro sibilante per ogni bambino. Alla fine dello studio, i ricercatori determineranno se il montelukast è efficace, quindi se esiste una differenza nella risposta al montelukast tra i 2 gruppi del gene ALOX5.

Allo stesso tempo, i ricercatori misureranno molti altri geni che possono influenzare la risposta al montelukast, così come la quantità di leucotrieni che vengono escreti nelle urine prima e durante gli attacchi. Utilizzando questi risultati, i ricercatori saranno in grado sia di informare la politica di trattamento nazionale, sia di sviluppare nuovi concetti sul meccanismo del respiro sibilante prescolare che informeranno lo sviluppo di nuove terapie. Dal momento che i bambini continueranno a ricevere la "normale" terapia inalatoria, non ci sono problemi etici nel dare un medicinale fittizio a metà dei 1300 bambini da reclutare. Lo studio sarà il più grande esperimento sui bambini in età prescolare affannosi fino ad oggi e potrebbe aprire la strada ai test genetici nel respiro sibilante in età prescolare.