Väsande andning och intermittent behandling (WAIT)

Bakgrund

En fjärdedel av alla barn i Storbritannien kommer att få minst en väsande anfall under förskoleperioden (1 till 5 års ålder). Allvarliga attacker av väsande andning hos dessa små barn utlöses vanligtvis av virala förkylningar. Majoriteten av de drabbade barnen väser bara vid förkylningar, även om dessa attacker kan vara allvarliga och upprepade vilket resulterar i läkarbesök och sjukhusinläggningar. Detta mönster av väsande väsande kallas "episodiskt" väsande förskola. En minoritet av förskolebarn väser både med och mellan förkylningar - ett mönster som kallas "multi-trigger" förskolepip. I verkliga livet är denna skillnad suddig, med förskolebarn som ändrar sitt mönster av väsande andning över tiden. Vad som är tydligt är att astmaterapier som är effektiva hos äldre barn med klassisk "allergisk" astma inte nödvändigtvis är effektiva vid väsande andning i förskolan. Till exempel, även om en kort kur med orala steroider är mycket effektiv för att behandla attacker av väsande andning hos barn i skolåldern med "allergisk" astma, har utredarna visat i två stora studier att en kort kur med orala steroider inte minskar svårighetsgraden av attacker av förskoleväsande.

Nyligen har montelukast, ett oralt läkemedel som blockerar ett ämne (leukotrien) som förtränger andningsrören, visat sig lovande vid väsande väsande i förskolan. Men hittills har endast blygsamma fördelar rapporterats när stora grupper av barn har studerats. En förklaring till detta är att en betydande andel av förskolebarn inte svarar på montelukast, men det finns en undergrupp som är genetiskt programmerad att svara mycket bra. Ny analys av försök med montelukast tyder på att denna känsliga undergrupp kan definieras av variationer i leukotrienproducerande gener. En förståelse av leukotriengeners roll och leukotrienproduktion vid väsande väsande i förskolan kan därför bättre inrikta sig på montelukastbehandling i denna åldersgrupp, och informera utvecklingen av nya terapier.

Provbeskrivning

Det kliniska syftet med denna studie är att bedöma om intermittent montelukast är en effektiv behandlingsstrategi vid väsande väsande i förskolan. Mekanismens syfte med försöket är att avgöra om det finns en genetiskt mycket känslig undergrupp av barn. Vid utformningen av denna rättegång har utredarna införlivat flera nya aspekter. För det första kommer föräldrar att kunna anpassa användningen av oral montelukast till sitt barns symtom. Detta gör att vi kan rekrytera både "episodiska" och "multi trigger" mönster av väsande pip i förskolan - och kontrollera för eventuella förändringar i väsande mönster under försöket. För det andra, innan utredarna utfärdar testmedicinen, kommer utredarna att bedöma barns leukotriengener, främst med fokus på en gen som kallas ALOX5. Detta ALOX5 "stratifierings"-steg kommer att säkerställa att lika många potentiellt "behandlingskänsliga" barn får det aktiva läkemedlet (montelukast) och det dummyläkemedel - och lika antal kommer att hjälpa oss att bedöma rollen av ALOX5. För rättegången kommer utredarna först att rekrytera 1 300 barn med en historia av förskolepip och sedan dela upp dem i gruppen med "responsiva" och "mindre lyhörda" gener efter deras ALOX5-status. Utredarna kommer sedan att ge föräldrarna provmedicinen; 50 % kommer att ges montelukast och 50 % kommer att ges overksam medicin. Föräldrar kommer att börja testa medicinering när deras barn utvecklar en förkylning, och stoppa medicinen när väsande andning försvinner. Föräldrar kommer också att kunna ge provet medicin mot väsande andning mellan förkylningar. Under den 12 månader långa provperioden kommer utredarna att bedöma antalet oplanerade besök hos en läkare för väsande andning för varje barn. I slutet av studien kommer utredarna att avgöra om montelukast är effektivt och sedan om det finns en skillnad i svar på montelukast mellan de två ALOX5-gengrupperna.

Samtidigt kommer utredarna att mäta många andra gener som kan påverka svaret på montelukast, såväl som mängden leukotriener som utsöndras i urinen före och under attacker. Med hjälp av dessa resultat kommer utredarna att kunna både informera nationell behandlingspolicy och utveckla nya koncept om mekanismen för förskoleväsande som kommer att informera om utvecklingen av nya terapier. Eftersom barn kommer att fortsätta att få "normal" inhalationsterapi finns det inga etiska problem med att ge en dummy-medicin till hälften av de 1300 barn som ska rekryteras. Studien kommer att vara den största studien på väsande förskolebarn hittills, och kan öppna upp för genetiska tester i väsande väsande i förskolan.