Sibilância e tratamento intermitente (WAIT)

Fundo

Um quarto de todas as crianças do Reino Unido terá pelo menos um ataque de chiado durante o período pré-escolar (1 a 5 anos de idade). Ataques graves de chiado nessas crianças geralmente são desencadeados por resfriados virais. A maioria das crianças afetadas só apresenta sibilância com resfriados, embora esses ataques possam ser graves e repetidos, resultando em consultas médicas e internações hospitalares. Esse padrão de chiado é chamado de chiado pré-escolar "episódico". Uma minoria de crianças em idade pré-escolar sibila durante e entre os resfriados - um padrão chamado de sibilância pré-escolar de "gatilho múltiplo". Na vida real, essa distinção é tênue, com crianças em idade pré-escolar mudando seu padrão de chiado ao longo do tempo. O que está claro é que as terapias para asma que são eficazes em crianças mais velhas com asma "alérgica" clássica podem não ser necessariamente eficazes na sibilância pré-escolar. Por exemplo, embora um curso curto de esteróides orais seja muito eficaz no tratamento de ataques de chiado em crianças em idade escolar com asma "alérgica", os pesquisadores demonstraram em 2 grandes estudos que um curso curto de esteróides orais não reduz a gravidade da ataques de chiado pré-escolar.

Recentemente, o montelucaste, um medicamento oral que bloqueia uma substância (leucotrieno) que estreita os tubos respiratórios, mostrou-se promissor no sibilância pré-escolar. No entanto, até o momento, apenas benefícios modestos foram relatados quando grandes grupos de crianças foram estudados. Uma explicação para isso é que uma proporção significativa de crianças em idade pré-escolar não responde ao montelucaste, mas há um subgrupo geneticamente programado para responder muito bem. Análises recentes de ensaios com montelucaste sugerem que esse subgrupo responsivo pode ser definido por variações nos genes produtores de leucotrienos. Assim, uma compreensão do papel dos genes de leucotrieno e da produção de leucotrieno na sibilância pré-escolar pode direcionar melhor o tratamento com montelucaste nessa faixa etária e informar o desenvolvimento de novas terapias.

Descrição da avaliação

O objetivo clínico deste estudo é avaliar se o montelucaste intermitente é uma estratégia de tratamento eficaz na sibilância pré-escolar. O objetivo do mecanismo do estudo é determinar se existe um subgrupo de crianças geneticamente altamente responsivo. Ao projetar este estudo, os investigadores incorporaram vários aspectos novos. Primeiro, os pais poderão ajustar o uso de montelucaste oral aos sintomas de seus filhos. Isso nos permite recrutar padrões "episódicos" e "multigatilhos" de sibilância pré-escolar - e controlar qualquer alteração no padrão de sibilância durante o teste. Em segundo lugar, antes que os investigadores distribuam a medicação experimental, os investigadores avaliarão os genes de leucotrienos das crianças, concentrando-se principalmente em um gene chamado ALOX5. Esta etapa de "estratificação" do ALOX5 garantirá que um número igual de crianças potencialmente "responsivas ao tratamento" receba o medicamento ativo (montelucaste) e o medicamento simulado - e os números iguais nos ajudarão a avaliar o papel do ALOX5. Para o teste, os pesquisadores primeiro recrutarão 1.300 crianças com histórico de chiado na pré-escola e depois as dividirão em grupos com genes "responsivos" e "menos responsivos" por seu status ALOX5. Os investigadores então entregarão aos pais o medicamento do estudo; 50% receberão montelucaste e 50% receberão medicação simulada. Os pais iniciarão a medicação experimental sempre que seu filho desenvolver um resfriado e interromperão a medicação quando o sibilo desaparecer. Os pais também poderão administrar a medicação experimental para chiado entre resfriados. Durante o período experimental de 12 meses, os investigadores avaliarão o número de atendimentos não agendados a um médico para sibilância para cada criança. No final do ensaio, os investigadores irão determinar se o montelucaste é eficaz e se existe uma diferença na resposta ao montelucaste entre os 2 grupos de genes ALOX5.

Ao mesmo tempo, os investigadores medirão muitos outros genes que podem influenciar a resposta ao montelucaste, bem como a quantidade de leucotrienos que são excretados na urina antes e durante os ataques. Usando esses resultados, os pesquisadores poderão informar a política nacional de tratamento e desenvolver novos conceitos sobre o mecanismo do chiado pré-escolar que informarão o desenvolvimento de novas terapias. Uma vez que as crianças continuarão a receber terapia inalatória "normal", não há problemas éticos em dar um medicamento falso a metade das 1.300 crianças a serem recrutadas. O estudo será o maior estudo em crianças pré-escolares sibilantes até o momento e pode abrir testes genéticos para sibilância pré-escolar.