Traitement sifflant et intermittent (WAIT)

Arrière-plan

Un quart de tous les enfants britanniques auront au moins une crise de respiration sifflante pendant la période préscolaire (1 à 5 ans). Les crises sévères de respiration sifflante chez ces jeunes enfants sont généralement déclenchées par des rhumes viraux. La majorité des enfants touchés n'auront qu'une respiration sifflante en cas de rhume, bien que ces attaques puissent être graves et répétées, entraînant des visites chez un médecin généraliste et des hospitalisations. Ce schéma de respiration sifflante est appelé respiration sifflante préscolaire « épisodique ». Une minorité d'enfants d'âge préscolaire ont une respiration sifflante à la fois avec et entre les rhumes - un schéma appelé respiration sifflante préscolaire « multi-déclencheurs ». Dans la vraie vie, cette distinction est floue, les enfants d'âge préscolaire changeant leur schéma de respiration sifflante au fil du temps. Ce qui est clair, c'est que les thérapies contre l'asthme qui sont efficaces chez les enfants plus âgés souffrant d'asthme « allergique » classique ne sont pas nécessairement efficaces contre la respiration sifflante d'âge préscolaire. Par exemple, bien qu'une cure courte de stéroïdes oraux soit très efficace pour traiter les crises de respiration sifflante chez les enfants d'âge scolaire souffrant d'asthme « allergique », les chercheurs ont montré dans 2 essais majeurs qu'une cure courte de stéroïdes oraux ne réduit pas la sévérité de la crises de respiration sifflante préscolaire.

Récemment, le montélukast, un médicament oral qui bloque une substance (leucotriène) qui rétrécit les voies respiratoires, s'est révélé prometteur pour la respiration sifflante préscolaire. Cependant, à ce jour, seuls des avantages modestes ont été signalés lorsque de grands groupes d'enfants ont été étudiés. Une explication à cela est qu'une proportion importante d'enfants d'âge préscolaire ne répondent pas au montélukast, mais il existe un sous-groupe qui est génétiquement programmé pour très bien répondre. Une analyse récente des essais sur le montélukast suggère que ce sous-groupe réactif peut être défini par des variations dans les gènes producteurs de leucotriènes. Ainsi, une compréhension du rôle des gènes des leucotriènes et de la production de leucotriènes dans la respiration sifflante préscolaire pourrait mieux cibler le traitement au montélukast dans ce groupe d'âge et éclairer le développement de nouvelles thérapies.

Description de l'essai

L'objectif clinique de cet essai est d'évaluer si le montélukast intermittent est une stratégie de traitement efficace dans la respiration sifflante préscolaire. L'objectif des mécanismes de l'essai est de déterminer s'il existe un sous-groupe d'enfants génétiquement très réactifs. Lors de la conception de cet essai, les chercheurs ont intégré plusieurs aspects nouveaux. Premièrement, les parents pourront adapter l'utilisation du montélukast par voie orale aux symptômes de leur enfant. Cela nous permet de recruter à la fois des schémas "épisodiques" et "multi-déclencheurs" de respiration sifflante préscolaire - et de contrôler tout changement dans le schéma de respiration sifflante au cours de l'essai. Deuxièmement, avant que les chercheurs ne délivrent le médicament d'essai, les chercheurs évalueront les gènes des leucotriènes des enfants, en se concentrant principalement sur un gène appelé ALOX5. Cette étape de « stratification » d'ALOX5 garantira qu'un nombre égal d'enfants potentiellement « réactifs au traitement » reçoivent le médicament actif (montelukast) et le médicament fictif - et ces nombres égaux nous aideront à évaluer le rôle d'ALOX5. Pour l'essai, les enquêteurs recruteront d'abord 1 300 enfants ayant des antécédents de respiration sifflante d'âge préscolaire, puis les diviseront en groupe avec des gènes « réactifs » et « moins réactifs » en fonction de leur statut ALOX5. Les enquêteurs remettront ensuite aux parents le médicament d'essai; 50 % recevront du montélukast et 50 % recevront un médicament fictif. Les parents commenceront le médicament d'essai chaque fois que leur enfant développera un rhume et arrêteront le médicament lorsque la respiration sifflante disparaîtra. Les parents pourront également donner le médicament d'essai pour la respiration sifflante entre les rhumes. Au cours de la période d'essai de 12 mois, les enquêteurs évalueront le nombre de visites imprévues chez un médecin pour une respiration sifflante pour chaque enfant. A la fin de l'essai, les investigateurs détermineront si le montélukast est efficace puis s'il existe une différence de réponse au montélukast entre les 2 groupes de gènes ALOX5.

Dans le même temps, les chercheurs mesureront de nombreux autres gènes susceptibles d'influencer la réponse au montélukast, ainsi que la quantité de leucotriènes excrétés dans l'urine avant et pendant les crises. En utilisant ces résultats, les chercheurs pourront à la fois éclairer la politique nationale de traitement et développer de nouveaux concepts sur le mécanisme de la respiration sifflante préscolaire qui éclaireront le développement de nouvelles thérapies. Étant donné que les enfants continueront à recevoir une thérapie inhalée "normale", il n'y a pas de problèmes éthiques à donner un médicament factice à la moitié des 1300 enfants à recruter. L'étude sera à ce jour le plus grand essai sur des enfants d'âge préscolaire sifflants et pourrait ouvrir des tests génétiques sur la respiration sifflante d'âge préscolaire.