EVERREST Sviluppare una terapia per la limitazione della crescita fetale (EVERREST)

La restrizione della crescita fetale (FGR) è un grave problema ostetrico, che colpisce 1,46 milioni di feti in tutto il mondo ogni anno e contribuisce al 50% dei nati morti. La FGR grave ad esordio precoce colpisce 1 gravidanza su 500, portando alla nascita di un bambino morto o alla necessità di parto prima delle 28 settimane di gestazione. Lo studio prospettico EVERREST prevede di caratterizzare clinicamente e biochimicamente una coorte di gravidanze affette da FGR grave ad esordio precoce nei quattro centri europei. Verrà creato un database contenente informazioni sulle indagini prenatali, le complicanze materne, l'esito fetale e il progresso neonatale. Questo sarà collegato a una biobanca contenente campioni di sangue materno, cordone ombelicale, sangue del cordone ombelicale, placenta, letto placentare e miometrio.

Tre sono gli obiettivi di questo studio:

1. Fornire dati di gravidanze affette da FGR grave ad esordio precoce con cui confrontare i risultati di un gruppo di gravidanze che saranno sottoposte a trattamento utilizzando la terapia genica materna Ad.VEGF.
2. Fornire informazioni importanti sulla probabile prognosi per i bambini nati dopo gravidanze affette a breve e lungo termine. Sono dati che al momento mancano.
3. Fornire campioni che verranno utilizzati per studiare i meccanismi biologici che sono alla base della condizione, che successivamente possono essere utilizzati per fornire biomarcatori di esito.

L'ideazione del progetto ha comportato la consultazione con i principali specialisti europei di medicina fetale, neonatologi, patologi e scienziati biomedici che fanno parte del consorzio EVERREST. La natura multicentrica del progetto solleva problemi di riservatezza e protezione dei dati, ma consente anche di disporre di un set di dati più ampio da cui trarre conclusioni più significative. Inoltre significa che i risultati sono applicabili non solo nel Regno Unito ma anche in Europa. Fornisce inoltre un gruppo più ampio di pazienti da cui reclutare per lo studio EVERREST. Il progetto ha anche ricevuto l'approvazione dal National Institute for Health Research, gruppo di studio clinico di medicina fetale finanziato presso il Royal College of Obstetrician and Gynecologists, di cui il PI è membro. Altri importanti centri di medicina fetale in tutto il Regno Unito saranno coinvolti nel reclutamento per lo studio prospettico in modo che nel Regno Unito sia disponibile un quadro più ampio di FGR grave e campioni di gravidanze interessate.

Reclutamento Le donne indirizzate all'Unità di medicina fetale per sospetta grave restrizione della crescita fetale ad esordio precoce riceveranno un Foglio informativo per il partecipante (PIS) da leggere. Se viene fatta la diagnosi di FGR grave ad esordio precoce, alle donne verrà chiesto se sono interessate a partecipare allo studio. Le donne idonee interessate incontreranno un membro del gruppo di ricerca che leggerà con loro il PIS e risponderà a qualsiasi domanda abbiano. Se la donna desidera più tempo per decidere, può incontrare un membro del gruppo di ricerca in un successivo appuntamento in ospedale.

Rischi, oneri e benefici Le donne possono essere angosciate dalla discussione dello studio in quello che sarà già un momento preoccupante e sconvolgente dopo la diagnosi di FGR grave ad esordio precoce. Se questo è il caso, non sarà perseguito e può essere discusso in un futuro appuntamento se la donna lo desidera. All'interno dell'Unità di medicina fetale dell'University College London Hospital, le donne ricevono spesso informazioni sulla ricerca al momento delle loro nomine e gli investigatori non hanno trovato che ciò sia angosciante per loro.

Le donne possono temere che il rifiuto di partecipare allo studio influisca sulle cure che ricevono. La scheda informativa del partecipante chiarirà che non sarà così.

Esiste il rischio di violazione della riservatezza con la condivisione dei dati. Ciò sarà ridotto al minimo conservando i dati in un database centrale sicuro, protetto da password e accessibile solo ai membri autorizzati del team, e creando un numero di identificazione del partecipante pseudoanonimato univoco che verrà utilizzato nel database. I dati identificabili del partecipante, inclusi nome, indirizzo e numero di identificazione dell'ospedale, non verranno inseriti nel database centrale.

L'esecuzione delle valutazioni ecografiche del flusso sanguigno dell'arteria uterina aggiungerà 2-5 minuti a un'ecografia di 30 minuti. A questi appuntamenti le donne dovranno spesso attendere l'ecografia e potrebbero aver bisogno del monitoraggio della pressione sanguigna, dei controlli delle urine e del monitoraggio del battito cardiaco fetale (cardiotocografo) come parte delle loro cure di routine. Questo può significare che sono in ospedale per un'ora o più, o che la valutazione del flusso sanguigno uterino sarebbe una piccola frazione.

I campioni di sangue materno possono comportare dolore temporaneo e/o lividi. Questo sarà ridotto al minimo facendo prelevare i campioni da professionisti sanitari qualificati. Durante una gravidanza a basso rischio si raccomandano due prelievi di sangue di routine al momento della prenotazione e alla 28a settimana di gestazione. Nelle gravidanze complicate da FGR grave ad esordio precoce, saranno necessari diversi campioni di sangue aggiuntivi come parte dell'assistenza clinica. Gli investigatori prevedono di prelevare il primo campione degli investigatori contemporaneamente agli esami del sangue necessari per cercare infezioni materne (toxoplasmosi, citomegalovirus, rosolia) e il secondo agli investigatori contemporaneamente agli esami del sangue preoperatori eseguiti prima del taglio cesareo.

La biopsia miometriale e la biopsia del letto placentare aggiungeranno ciascuna circa 1 minuto al taglio cesareo. Generalmente il tempo chirurgico per un taglio cesareo è di circa 45 minuti, ma quando sono inclusi il tempo dell'anestesia e il trasferimento del paziente, la procedura complessiva dura circa 2 ore. Non sono associati a un rischio significativo di emorragia o complicanze post-operatorie. Le biopsie non verrebbero eseguite se ci fosse una controindicazione clinica, ad es. eccessivo sanguinamento uterino o condizioni mediche materne che significavano che la durata dell'intervento doveva essere limitata.

I campioni del cordone ombelicale, del sangue del cordone ombelicale e della placenta verranno prelevati dopo che il bambino è stato partorito, il cordone tagliato e la placenta consegnata in modo da non comportare alcun dolore o disagio per la madre o il bambino.

Al momento non esiste alcun trattamento per la FGR grave ad esordio precoce. Questo può lasciare i genitori impotenti di fronte alla diagnosi. Può aiutarli a sentire che la loro partecipazione potrebbe contribuire a una migliore comprensione della condizione e di un potenziale trattamento in futuro. Le donne che hanno una gravidanza affetta da FGR grave ad esordio precoce corrono un rischio maggiore di avere una futura gravidanza affetta, quindi potrebbe esserci anche un potenziale beneficio diretto per la loro futura salute riproduttiva.

I bambini nati da gravidanze affette da FGR grave ad esordio precoce vengono regolarmente seguiti in tutti e quattro i paesi dell'UE fino a due anni di età, corretti per la prematurità, poiché è noto che molti hanno una grave morbilità per la quale è richiesto un intervento medico. Gli investigatori raccoglieranno dati sui risultati clinici del sangue, indagini e valutazioni dello sviluppo neurologico, che vengono eseguiti di routine come parte della loro cura standard.

Riservatezza Il consorzio EVERREST raccoglierà dati demografici e clinici sui partecipanti provenienti da quattro paesi europei che saranno riuniti in un database centrale.

All'interno di ogni centro ai partecipanti verrà assegnato un numero di identificazione del partecipante (PIN) univoco allo studio. I dati verranno inseriti con questo numero di identificazione nel database centrale memorizzato sui server con sede presso l'University College di Londra. Il database sarà protetto da password e accessibile solo ai membri del Consorzio EVERREST, dell'Unità di sperimentazione clinica dell'UCL, degli ospedali partecipanti e delle autorità di regolamentazione esterne, inclusa la Commissione europea. I server sono protetti da firewall e sono patchati e mantenuti secondo le migliori pratiche. La posizione fisica dei server è protetta da televisione a circuito chiuso e accesso tramite porta blindata. Il database ei frame di codifica saranno sviluppati dal Responsabile della sperimentazione in collaborazione con il CTU.

Le informazioni che collegano i dati identificabili del partecipante al numero di identificazione del partecipante pseudoanonimizzato saranno conservate localmente dai siti di ricerca. Questo sarà conservato in forma scritta in uno schedario chiuso a chiave o elettronicamente in forma protetta da password sui computer dell'ospedale. Dopo il completamento dello studio, i dati che collegano i dati identificabili del partecipante al PIN verranno distrutti e il database verrà conservato sui server dell'University College di Londra per un'analisi continua in collaborazione con la banca biologica.

Tutti i membri del gruppo di ricerca riceveranno una formazione sulle normative relative alla riservatezza e al trattamento dei dati e sulle loro responsabilità in questo settore. Sarà chiarito ai partecipanti al PIS e durante il processo di consenso che i dati saranno ottenuti dalle loro cartelle cliniche e dalle cartelle cliniche del loro bambino. Si spiegherà che questi dati saranno conservati in una forma in cui non sono direttamente identificabili e saranno condivisi all'interno dell'Unione Europea ai fini dello studio. I dati elettronici saranno trasferiti in forma crittografata e protetta da password.

Non si prevede che i risultati dell'analisi dei campioni di tessuto avranno alcun significato clinico diretto per i partecipanti. Se, tuttavia, si dovessero ottenere risultati che avrebbero un grave impatto sulla salute attuale o futura del partecipante, questi sarebbero riportati al centro studi di reclutamento sotto il numero di identificazione del partecipante. All'interno del centro di reclutamento i risultati potrebbero essere ricondotti al partecipante senza che questi vengano identificati con il resto del gruppo di ricerca.

Uso di campioni di tessuto nella ricerca futura Al termine dello studio, i campioni conservati saranno trasferiti in un sito con approvazione normativa nazionale, per la conservazione come biobanca. Il consenso del partecipante sarà ottenuto in anticipo per questa conservazione. Per la ricerca che utilizza questi campioni verrà presentata un'applicazione etica separata. I campioni verranno conservati fino a quando non saranno completamente utilizzati o diventeranno inutilizzabili, il che dovrebbe essere un massimo di 10 anni per i campioni congelati.

Se i partecipanti non danno il loro consenso per la conservazione per ricerche future, i campioni del Regno Unito verranno smaltiti in conformità con il Codice di condotta dell'Autorità per i tessuti umani e i campioni europei verranno smaltiti secondo le linee guida locali e nazionali.