EVERREST Entwicklung einer Therapie zur Einschränkung des fötalen Wachstums (EVERREST)

Fetale Wachstumsrestriktion (FGR) ist ein großes geburtshilfliches Problem, das jedes Jahr weltweit 1,46 Millionen Föten betrifft und zu 50 % der Totgeburten beiträgt. Schwere früh einsetzende FGR betrifft 1 von 500 Schwangerschaften und führt zu Totgeburten oder der Notwendigkeit einer Entbindung vor der 28. Schwangerschaftswoche. Die prospektive EVERREST-Studie plant die klinische und biochemische Charakterisierung einer Kohorte von Schwangerschaften, die in den vier europäischen Zentren von schwerer früh einsetzender FGR betroffen sind. Es wird eine Datenbank erstellt, die Informationen über vorgeburtliche Untersuchungen, mütterliche Komplikationen, fetale Ergebnisse und neonatale Fortschritte enthält. Diese wird mit einer Biobank verbunden, die Proben von mütterlichem Blut, Nabelschnur, Nabelschnurblut, Plazenta, Plazentabett und Myometrium enthält.

Mit dieser Studie werden drei Ziele verfolgt:

1. Bereitstellung von Daten aus Schwangerschaften, die von schwerer früh einsetzender FGR betroffen sind, mit denen die Ergebnisse einer Gruppe von Schwangerschaften verglichen werden können, die einer Behandlung mit mütterlicher Ad.VEGF-Gentherapie unterzogen werden.
2. Bereitstellung wichtiger Informationen über die wahrscheinliche Prognose für Babys, die kurz- und langfristig nach betroffenen Schwangerschaften geboren wurden. Das sind Daten, die derzeit fehlen.
3. Bereitstellung von Proben, die zur Untersuchung der biologischen Mechanismen verwendet werden, die der Erkrankung zugrunde liegen, die anschließend zur Bereitstellung von Biomarkern für das Ergebnis verwendet werden können.

Das Design des Projekts umfasste die Beratung mit führenden europäischen Spezialisten für fetale Medizin, Neonatologen, Pathologen und biomedizinischen Wissenschaftlern, die Teil des EVERREST-Konsortiums sind. Der multizentrische Charakter des Projekts wirft Fragen der Vertraulichkeit und des Datenschutzes auf, ermöglicht aber auch einen größeren Datensatz, aus dem aussagekräftigere Schlussfolgerungen gezogen werden können. Darüber hinaus bedeutet dies, dass die Ergebnisse nicht nur im Vereinigten Königreich, sondern auch in Europa anwendbar sind. Es bietet auch eine größere Gruppe von Patienten, die für die EVERREST-Studie rekrutiert werden können. Das Projekt wurde auch von der vom National Institute for Health Research finanzierten Fetal Medicine Clinical Study Group am Royal College of Obstetrician and Gynecologists genehmigt, der der PI angehört. Andere führende Zentren für Fetalmedizin im Vereinigten Königreich werden an der Rekrutierung für die prospektive Studie beteiligt sein, damit ein breiteres Bild schwerer FGR und Proben von betroffenen Schwangerschaften in Großbritannien verfügbar sind.

Rekrutierung Frauen, die wegen Verdachts auf eine schwerwiegende früh einsetzende Wachstumseinschränkung des Fötus an die Abteilung für Fetalmedizin überwiesen werden, erhalten ein Teilnehmerinformationsblatt (PIS) zum Lesen. Wenn die Diagnose einer schweren früh einsetzenden FGR gestellt wird, werden die Frauen gefragt, ob sie an der Teilnahme an der Studie interessiert sind. Interessierte berechtigte Frauen treffen sich mit einem Mitglied des Forschungsteams, das mit ihnen den PIS durchliest und alle ihre Fragen beantwortet. Wenn die Frau mehr Zeit für die Entscheidung möchte, kann sie sich bei einem späteren Krankenhaustermin mit einem Mitglied des Forschungsteams treffen.

Risiken, Belastungen und Vorteile Frauen können beunruhigt sein, wenn sie die Studie zu einem Zeitpunkt besprechen, der bereits nach der Diagnose einer schweren früh einsetzenden FGR besorgniserregend und beunruhigend sein wird. Wenn dies der Fall ist, wird es nicht weiterverfolgt und kann bei einem späteren Termin besprochen werden, wenn die Frau dies wünscht. In der fetalen Medizinabteilung des University College London Hospital erhalten Frauen zum Zeitpunkt ihrer Anstellung häufig Informationen über die Forschung, und die Forscher haben dies nicht als belastend für sie empfunden.

Frauen könnten besorgt sein, dass die Ablehnung der Teilnahme an der Studie die Pflege, die sie erhalten, beeinträchtigen könnte. Das Teilnehmerinformationsblatt stellt klar, dass dies nicht der Fall sein wird.

Bei der Weitergabe von Daten besteht die Gefahr einer Verletzung der Vertraulichkeit. Dies wird minimiert, indem Daten in einer zentralen sicheren Datenbank gespeichert werden, die passwortgeschützt ist und auf die nur autorisierte Mitglieder des Teams zugreifen können, und indem eine eindeutige pseudoanonymisierte Teilnehmeridentifikationsnummer erstellt wird, die in der Datenbank verwendet wird. Teilnehmeridentifizierbare Daten, einschließlich Name, Adresse und Krankenhaus-ID-Nummer, werden nicht in die zentrale Datenbank eingegeben.

Die Durchführung der Ultraschalluntersuchungen des Uterusarterienblutflusses verlängert einen 30-minütigen Ultraschallscan um 2-5 Minuten. Bei diesen Terminen müssen die Frauen oft auf ihre Ultraschalluntersuchung warten und benötigen im Rahmen ihrer Routineversorgung möglicherweise eine Blutdrucküberwachung, Urinkontrollen und eine Überwachung des fetalen Herzschlags (Kardiotokograph). Dies kann bedeuten, dass sie eine Stunde oder länger im Krankenhaus sind oder dass die Beurteilung des Uterusblutflusses nur einen kleinen Bruchteil ausmacht.

Die mütterlichen Blutproben können mit vorübergehenden Schmerzen und/oder Blutergüssen einhergehen. Dies wird minimiert, indem die Proben von geschultem medizinischem Fachpersonal entnommen werden. Während einer Schwangerschaft mit geringem Risiko werden zwei routinemäßige Blutproben bei der Buchung und in der 28. Schwangerschaftswoche empfohlen. Bei Schwangerschaften, die durch schwere früh einsetzende FGR kompliziert sind, werden im Rahmen der klinischen Versorgung mehrere zusätzliche Blutproben benötigt. Die Ermittler planen, die erste Probe der Ermittler gleichzeitig mit den Bluttests zu entnehmen, die zur Suche nach mütterlichen Infektionen (Toxoplasmose, Cytomegalovirus, Röteln) erforderlich sind, und die zweite Probe der Ermittler gleichzeitig mit den präoperativen Bluttests vor dem Kaiserschnitt.

Die Myometriumbiopsie und die Plazentabettbiopsie verlängern den Kaiserschnitt um jeweils schätzungsweise 1 Minute. Im Allgemeinen beträgt die Operationszeit für einen Kaiserschnitt etwa 45 Minuten, aber wenn die Anästhesiezeit und der Patiententransfer eingeschlossen sind, dauert der gesamte Eingriff etwa 2 Stunden. Sie sind nicht mit einem signifikanten Blutungsrisiko oder postoperativen Komplikationen verbunden. Bei Vorliegen einer klinischen Kontraindikation, z.B. übermäßige Uterusblutungen oder Erkrankungen der Mutter, sodass die Dauer der Operation begrenzt werden musste.

Die Nabelschnur, das Nabelschnurblut und die Plazentaproben werden nach der Entbindung des Babys entnommen, die Nabelschnur durchtrennt und die Plazenta entbunden, so dass keine Schmerzen oder Unannehmlichkeiten für die Mutter oder das Baby entstehen.

Im Moment gibt es keine Behandlung für schwere früh einsetzende FGR. Dies kann dazu führen, dass sich Eltern angesichts der Diagnose hilflos fühlen. Es kann ihnen helfen zu glauben, dass ihre Teilnahme zu einem besseren Verständnis der Erkrankung und einer möglichen Behandlung in der Zukunft beitragen könnte. Frauen, die eine Schwangerschaft haben, die von schwerer früh einsetzender FGR betroffen ist, haben ein höheres Risiko, eine zukünftige betroffene Schwangerschaft zu haben, so dass möglicherweise auch ein direkter Nutzen für ihre zukünftige reproduktive Gesundheit besteht.

Babys, die aus Schwangerschaften mit schwerem früh einsetzendem FGR geboren wurden, werden routinemäßig in allen vier EU-Ländern bis zum Alter von zwei Jahren nachbeobachtet, um Frühgeburten korrigiert, da bekannt ist, dass viele schwere Morbiditäten haben, für die eine medizinische Versorgung erforderlich ist. Die Ermittler sammeln Daten über klinische Blutergebnisse, Untersuchungen und Beurteilungen der neurologischen Entwicklung, die routinemäßig im Rahmen ihrer Standardversorgung durchgeführt werden.

Vertraulichkeit Das EVERREST-Konsortium wird demografische und klinische Daten von Teilnehmern aus vier europäischen Ländern sammeln, die in einer zentralen Datenbank zusammengeführt werden.

Innerhalb jedes Zentrums erhalten die Teilnehmer eine eindeutige Studienteilnehmer-Identifikationsnummer (PIN). Unter dieser Identifikationsnummer werden Daten in die zentrale Datenbank eingegeben, die auf den Servern des University College London gespeichert ist. Die Datenbank ist passwortgeschützt und nur für Mitglieder des EVERREST-Konsortiums, der UCL Clinical Trials Unit, der teilnehmenden Krankenhäuser und externer Aufsichtsbehörden, einschließlich der Europäischen Kommission, zugänglich. Die Server sind durch Firewalls geschützt und werden nach Best Practice gepatcht und gewartet. Der physische Standort der Server ist durch Closed-Circuit-TV und Sicherheitstürzugang geschützt. Die Datenbank und die Kodierrahmen werden vom Trial Manager in Zusammenarbeit mit der CTU entwickelt.

Die Informationen, die die identifizierbaren Daten der Teilnehmer mit der pseudoanonymisierten Teilnehmer-Identifikationsnummer verknüpfen, werden lokal von den Forschungsstandorten gespeichert. Diese wird entweder schriftlich in einem verschlossenen Aktenschrank oder elektronisch passwortgeschützt auf Krankenhauscomputern aufbewahrt. Nach Abschluss der Studie werden die Daten, die die identifizierbaren Daten der Teilnehmer mit der PIN verknüpfen, vernichtet und die Datenbank wird auf den Servern des University College London zur laufenden Analyse in Zusammenarbeit mit der Biobank aufbewahrt.

Alle Mitglieder des Forschungsteams werden in den Vorschriften zur Vertraulichkeit und zum Umgang mit Daten und ihren Verantwortlichkeiten in diesem Bereich geschult. Den Teilnehmern des PIS und während des Einwilligungsprozesses wird deutlich gemacht, dass Daten aus ihren Krankenakten und den Krankenakten ihres Babys erhoben werden. Es wird erläutert, dass diese Daten in einer Form gespeichert werden, in der sie nicht direkt identifizierbar sind, und für die Zwecke der Studie innerhalb der Europäischen Union weitergegeben werden. Elektronische Daten werden verschlüsselt und passwortgeschützt übertragen.

Es wird nicht erwartet, dass die Ergebnisse der Analyse der Gewebeproben eine direkte klinische Bedeutung für die Teilnehmer haben. Sollten jedoch Ergebnisse erzielt werden, die schwerwiegende Auswirkungen auf die aktuelle oder zukünftige Gesundheit des Teilnehmers haben würden, würden diese unter der Teilnehmeridentifikationsnummer an das rekrutierende Studienzentrum zurückgemeldet. Innerhalb des Rekrutierungszentrums konnten die Ergebnisse mit dem Teilnehmer zurückverknüpft werden, ohne dass sie für den Rest des Forschungsteams identifiziert wurden.

Verwendung von Gewebeproben in der zukünftigen Forschung Nach Abschluss der Studie werden die gelagerten Proben zur Aufbewahrung als Biobank an einen Standort mit nationaler behördlicher Genehmigung überführt. Für diese Aufbewahrung wird vorab die Zustimmung des Teilnehmers eingeholt. Für die Forschung mit diesen Proben wird ein separater ethischer Antrag gestellt. Proben werden gelagert, bis sie vollständig verbraucht oder unbrauchbar werden, was bei gefrorenen Proben voraussichtlich maximal 10 Jahre beträgt.

Wenn die Teilnehmer ihre Zustimmung zur Aufbewahrung für zukünftige Forschungszwecke nicht geben, werden britische Proben gemäß dem Verhaltenskodex der Human Tissue Authority entsorgt, und europäische Proben werden gemäß den lokalen und nationalen Richtlinien entsorgt.