Uno studio sull'efficacia e la sicurezza di cefiderocol per via endovenosa (S-649266) rispetto a imipenem/cilastatina nelle infezioni complicate del tratto urinario (APEKS-cUTI)
Uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, randomizzato per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'S-649266 per via endovenosa nelle infezioni complicate del tratto urinario con o senza pielonefrite o pielonefrite acuta non complicata causata da patogeni Gram-negativi negli adulti ospedalizzati in confronto con imipenem per via endovenosa/ Cilastatina
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Accesso esteso
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti ricoverati di sesso maschile e femminile ≥ 18 anni
- Diagnosi clinica di infezioni complicate del tratto urinario (cUTI) con o senza pielonefrite o pielonefrite acuta non complicata
cUTI diagnosticata con una storia di ≥ 1 dei seguenti:
- Catetere urinario a permanenza o recente strumentazione delle vie urinarie
- Ritenzione urinaria (causata da ipertrofia prostatica benigna)
- Ritenzione urinaria di almeno 100 ml o più di urina residua dopo lo svuotamento (vescica neurogena)
- Uropatia ostruttiva
- Azotemia causata da malattia renale intrinseca (valori di azoto ureico nel sangue e creatinina superiori ai normali valori di laboratorio) OPPURE pielonefrite e normale anatomia del tratto urinario, cioè pielonefrite acuta non complicata E
Almeno 2 dei seguenti segni o sintomi:
- Brividi o brividi o calore associati a febbre (temperatura maggiore o uguale a 38 gradi Celsius)
- Dolore al fianco (pielonefrite) o dolore sovrapubico/pelvico (cUTI)
- Nausea o vomito
- Disuria, frequenza urinaria o urgenza urinaria
- Dolorabilità dell'angolo costo-vertebrale all'esame obiettivo E
Tutti i soggetti dovevano avere evidenza di piuria nelle analisi delle urine dimostrata da 1 dei seguenti:
- Analisi del dipstick positiva per l'esterasi leucocitaria
≥ 10 globuli bianchi (WBC) per μL nell'urina non centrifugata o ≥ 10 WBC per campo ad alta potenza nell'urina centrifugata
- Urinacoltura positiva entro 48 ore prima della randomizzazione contenente ≥10^5 unità formanti colonia (CFU)/mL di un uropatogeno Gram-negativo probabilmente suscettibile all'imipenem (IPM)
- I pazienti che erano stati trattati in precedenza con un antibiotico empirico diverso dai farmaci in studio ma che avevano fallito il trattamento, sia clinicamente che microbiologicamente, erano eleggibili per lo studio se avevano un uropatogeno Gram-negativo identificato che non era suscettibile al trattamento empirico utilizzato in precedenza e probabilmente essere suscettibile all'IPM
- Soggetti che ricevono profilassi antibiotica per UTI che presentano segni e sintomi compatibili con una nuova UTI attiva
Criteri di esclusione:
- L'urinocoltura identifica solo un patogeno Gram-positivo e/o un uropatogeno Gram-negativo resistente all'IPM
- L'urinocoltura all'ingresso nello studio isola più di 2 uropatogeni o il paziente ha una IVU fungina confermata
- Batteriuria asintomatica, presenza di >10^5 CFU/mL di un uropatogeno e piuria ma senza sintomi locali o sistemici
- Il paziente è in emodialisi o dialisi peritoneale
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Cefiderocol
I partecipanti hanno ricevuto 2 g di cefiderocol mediante iniezione endovenosa una volta ogni 8 ore per 7-14 giorni.
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2000 mg per via endovenosa ogni 8 ore per 7-14 giorni; gli aggiustamenti della dose per i partecipanti con funzionalità renale ridotta (CrCl stimata ≤ 70 mL/minuto) e/o peso corporeo (<70 kg) sono stati inclusi ogni 6 ore tra le dosi e/o dosi ridotte.
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Imipenem/cilastatina
I partecipanti hanno ricevuto 1 g ciascuno di imipenem/cilastatina mediante iniezione endovenosa una volta ogni 8 ore per 7-14 giorni.
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1000 mg di ciascuno per via endovenosa ogni 8 ore per 7-14 giorni; gli aggiustamenti della dose per i partecipanti con funzionalità renale ridotta (CrCl stimata ≤ 70 mL/minuto) e/o peso corporeo (<70 kg) sono stati inclusi ogni 6 ore tra le dosi e/o dosi ridotte.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Percentuale di partecipanti con risposta composita di eradicazione microbiologica e risposta clinica al test di cura
Lasso di tempo: Test di cura (TOC; 7 giorni dopo la fine del trattamento [EOT], equivalente ai giorni di studio da 14 a 21)
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L'endpoint primario di efficacia era l'esito composito della risposta clinica e della risposta microbiologica al test di valutazione della cura, definito come 7 giorni (±2 giorni) dopo la fine del trattamento antibiotico. La risposta clinica si basava sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta definita come risoluzione o miglioramento dei sintomi di infezione complicata del tratto urinario presenti all'ingresso nello studio e assenza di nuovi sintomi. L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione definita come il patogeno batterico trovato all'ingresso nello studio a > 1 × 10⁵ CFU/mL ridotto a 1 × 10⁴ CFU/mL o meno. |
Test di cura (TOC; 7 giorni dopo la fine del trattamento [EOT], equivalente ai giorni di studio da 14 a 21)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Percentuale di partecipanti con risposta composita di eradicazione microbiologica e risposta clinica alla valutazione precoce
Lasso di tempo: Valutazione iniziale (EA; Giorno 4)
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Un risultato composito di risposta clinica e risposta microbiologica alla valutazione precoce, definita come Giorno 4 del trattamento antibiotico. La risposta clinica si basava sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta definita come risoluzione o miglioramento dei sintomi di infezione complicata del tratto urinario presenti all'ingresso nello studio e assenza di nuovi sintomi. L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione definita come il patogeno batterico trovato all'ingresso nello studio a > 1 × 10⁵ CFU/mL ridotto a 1 × 10⁴ CFU/mL o meno. |
Valutazione iniziale (EA; Giorno 4)
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Percentuale di partecipanti con risposta composita di eradicazione microbiologica e risposta clinica alla fine del trattamento
Lasso di tempo: Fine del trattamento (EOT; dal giorno 7 al giorno 14)
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Un risultato composito di risposta clinica e risposta microbiologica alla fine del trattamento, definito come la fine dell'ultima infusione del trattamento antibiotico. La risposta clinica si basava sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta definita come risoluzione o miglioramento dei sintomi di infezione complicata del tratto urinario presenti all'ingresso nello studio e assenza di nuovi sintomi. L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione definita come il patogeno batterico trovato all'ingresso nello studio a > 1 × 10⁵ CFU/mL ridotto a 1 × 10⁴ CFU/mL o meno. |
Fine del trattamento (EOT; dal giorno 7 al giorno 14)
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Percentuale di partecipanti con risposta composita di eradicazione microbiologica e risposta clinica al follow-up
Lasso di tempo: Follow-up (FUP; 14 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 21 al giorno 28)
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Una risposta composita di risposta clinica e risposta microbiologica alla valutazione di follow-up, definita come 14 giorni dopo la fine del trattamento. La risposta clinica si è basata sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta sostenuta definita come tutti i segni e sintomi pre-terapia di cUTI non mostrano alcuna evidenza di recidiva dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio. L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione prolungata definita come urinocoltura ottenuta dopo l'eradicazione documentata al TOC, fino al FUP incluso, ha mostrato che l'uropatogeno batterico identificato al basale a ≥ 10⁵ CFU/mL è rimasto < 10⁴ CFU/mL. |
Follow-up (FUP; 14 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 21 al giorno 28)
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Percentuale di partecipanti con eradicazione microbiologica al test di cura
Lasso di tempo: Test di cura (7 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 14 al giorno 21)
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L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione definita come tutti gli uropatogeni batterici trovati all'ingresso nello studio a > 1 × 10⁵ CFU/mL ridotti a 1 × 10⁴ CFU/mL o meno.
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Test di cura (7 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 14 al giorno 21)
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Percentuale di partecipanti con eradicazione microbiologica alla valutazione precoce
Lasso di tempo: Valutazione iniziale, giorno 4
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L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione definita come tutti gli uropatogeni batterici trovati all'ingresso nello studio a > 1 × 10⁵ CFU/mL ridotti a 1 × 10⁴ CFU/mL o meno.
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Valutazione iniziale, giorno 4
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Percentuale di partecipanti con eradicazione microbiologica alla fine del trattamento
Lasso di tempo: Fine del trattamento, dal 7° al 14° giorno
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L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione definita come tutti gli uropatogeni batterici trovati all'ingresso nello studio a > 1 × 10⁵ CFU/mL ridotti a 1 × 10⁴ CFU/mL o meno.
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Fine del trattamento, dal 7° al 14° giorno
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Percentuale di partecipanti con eradicazione microbiologica al follow-up
Lasso di tempo: Follow-up, 14 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 21 al giorno 28
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L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione prolungata definita come coltura di urina ottenuta dopo eradicazione documentata al TOC, fino alla FUP inclusa, in cui l'uropatogeno batterico identificato al basale a ≥ 10⁵ CFU/mL rimaneva < 10⁴ CFU/mL.
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Follow-up, 14 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 21 al giorno 28
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Percentuale di partecipanti con eradicazione microbiologica al test di cura per uropatogeno
Lasso di tempo: Test di cura; 7 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 14 al giorno 21
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L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione definita come il patogeno batterico trovato all'ingresso nello studio a > 1 × 10⁵ CFU/mL ridotto a 1 × 10⁴ CFU/mL o meno. I risultati sono riportati per i 4 uropatogeni più frequenti, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis. |
Test di cura; 7 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 14 al giorno 21
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Percentuale di partecipanti con eradicazione microbiologica alla valutazione precoce per uropatogeno
Lasso di tempo: Valutazione iniziale, giorno 4
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L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione definita come il patogeno batterico trovato all'ingresso nello studio a > 1 × 10⁵ CFU/mL ridotto a 1 × 10⁴ CFU/mL o meno. I risultati sono riportati per i 4 uropatogeni più frequenti, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis. |
Valutazione iniziale, giorno 4
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Percentuale di partecipanti con eradicazione microbiologica alla fine del trattamento per uropatogeno
Lasso di tempo: Fine del trattamento, dal 7° al 14° giorno
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L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione definita come il patogeno batterico trovato all'ingresso nello studio a > 1 × 10⁵ CFU/mL ridotto a 1 × 10⁴ CFU/mL o meno. I risultati sono riportati per i 4 uropatogeni più frequenti, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis. |
Fine del trattamento, dal 7° al 14° giorno
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Percentuale di partecipanti con eradicazione microbiologica al follow-up per uropatogeno
Lasso di tempo: Follow-up, 14 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 21 al giorno 28
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L'esito microbiologico era basato su colture di urina microbiologiche quantitative, con eradicazione prolungata definita come urinocoltura ottenuta dopo l'eradicazione documentata al TOC, fino alla FUP inclusa, dove l'uropatogeno batterico identificato al basale a ≥ 10⁵ CFU/mL rimaneva < 10⁴ CFU / ml. I risultati sono riportati per i 4 uropatogeni più frequenti, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis. |
Follow-up, 14 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 21 al giorno 28
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Percentuale di partecipanti con risposta clinica al test di cura
Lasso di tempo: Test di cura, 7 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 14 al giorno 21
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La risposta clinica si basava sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta definita come risoluzione o miglioramento dei sintomi di infezione complicata del tratto urinario presenti all'ingresso nello studio e assenza di nuovi sintomi.
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Test di cura, 7 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 14 al giorno 21
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Percentuale di partecipanti con risposta clinica alla valutazione precoce
Lasso di tempo: Valutazione iniziale, giorno 4
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La risposta clinica si basava sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta definita come risoluzione o miglioramento dei sintomi di infezione complicata del tratto urinario presenti all'ingresso nello studio e assenza di nuovi sintomi.
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Valutazione iniziale, giorno 4
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Percentuale di partecipanti con risposta clinica alla fine del trattamento
Lasso di tempo: Fine del trattamento, dal 7° al 14° giorno
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La risposta clinica si basava sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta definita come risoluzione o miglioramento dei sintomi di infezione complicata del tratto urinario presenti all'ingresso nello studio e assenza di nuovi sintomi.
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Fine del trattamento, dal 7° al 14° giorno
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Percentuale di partecipanti con risposta clinica al follow-up
Lasso di tempo: Follow-up, 14 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 21 al giorno 28
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La risposta clinica si è basata sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta sostenuta definita come tutti i segni e sintomi pre-terapia di cUTI che non mostravano alcuna evidenza di recidiva dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio.
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Follow-up, 14 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 21 al giorno 28
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Percentuale di partecipanti con risposta clinica al test di cura per uropatogeno
Lasso di tempo: Test di cura, 7 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 14 al giorno 21
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La risposta clinica si basava sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta definita come risoluzione o miglioramento dei sintomi di infezione complicata del tratto urinario presenti all'ingresso nello studio e assenza di nuovi sintomi.
I risultati sono riportati per i 4 uropatogeni più frequenti, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis.
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Test di cura, 7 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 14 al giorno 21
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Percentuale di partecipanti con risposta clinica alla valutazione precoce per uropatogeno
Lasso di tempo: Valutazione iniziale, giorno 4
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La risposta clinica si basava sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta definita come risoluzione o miglioramento dei sintomi di infezione complicata del tratto urinario presenti all'ingresso nello studio e assenza di nuovi sintomi.
I risultati sono riportati per i 4 uropatogeni più frequenti, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis.
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Valutazione iniziale, giorno 4
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Percentuale di partecipanti con risposta clinica alla fine del trattamento per uropatogeno
Lasso di tempo: Fine del trattamento, dal 7° al 14° giorno
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La risposta clinica si basava sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta definita come risoluzione o miglioramento dei sintomi di infezione complicata del tratto urinario presenti all'ingresso nello studio e assenza di nuovi sintomi.
I risultati sono riportati per i 4 uropatogeni più frequenti, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis.
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Fine del trattamento, dal 7° al 14° giorno
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Percentuale di partecipanti con risposta clinica al follow-up per uropatogeno
Lasso di tempo: Follow-up, 14 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 21 al giorno 28
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La risposta clinica si è basata sulla valutazione da parte dello sperimentatore dei segni e sintomi clinici del partecipante, con risposta sostenuta definita come tutti i segni e sintomi pre-terapia di cUTI non mostrano alcuna evidenza di recidiva dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio.
I risultati sono riportati per i 4 uropatogeni più frequenti, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis.
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Follow-up, 14 giorni dopo la fine del trattamento, dal giorno 21 al giorno 28
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Concentrazione plasmatica di Cefiderocol
Lasso di tempo: Il giorno 3 della somministrazione prima dell'infusione, alla fine dell'infusione e 1 ora dopo l'infusione
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Il giorno 3 della somministrazione prima dell'infusione, alla fine dell'infusione e 1 ora dopo l'infusione
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Concentrazione urinaria di Cefiderocol
Lasso di tempo: Giorno 3, 2 ore e 6 ore dopo la fine dell'infusione
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Giorno 3, 2 ore e 6 ore dopo la fine dell'infusione
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Numero di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: Dalla prima dose del farmaco in studio fino a 28 giorni dopo la fine del trattamento; Dal 35° al 42° giorno
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Un evento avverso grave è stato definito dalla normativa come qualsiasi evento avverso (AE) che si verifica a qualsiasi dose che ha provocato uno dei seguenti esiti:
La relazione di un evento con il farmaco in studio è stata determinata dallo sperimentatore in base al fatto che l'evento avverso potesse essere ragionevolmente spiegato come causato dal farmaco in studio. |
Dalla prima dose del farmaco in studio fino a 28 giorni dopo la fine del trattamento; Dal 35° al 42° giorno
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Wenzler E, Butler D, Tan X, Katsube T, Wajima T. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Dose Optimization of Cefiderocol during Continuous Renal Replacement Therapy. Clin Pharmacokinet. 2022 Apr;61(4):539-552. doi: 10.1007/s40262-021-01086-y. Epub 2021 Nov 18. Erratum In: Clin Pharmacokinet. 2022 Jul;61(7):1069.
- Naseer S, Weinstein EA, Rubin DB, Suvarna K, Wei X, Higgins K, Goodwin A, Jang SH, Iarikov D, Farley J, Nambiar S. US Food and Drug Administration (FDA): Benefit-Risk Considerations for Cefiderocol (Fetroja(R)). Clin Infect Dis. 2021 Jun 15;72(12):e1103-e1111. doi: 10.1093/cid/ciaa1799.
- Portsmouth S, van Veenhuyzen D, Echols R, Machida M, Ferreira JCA, Ariyasu M, Tenke P, Nagata TD. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018 Dec;18(12):1319-1328. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30554-1. Epub 2018 Oct 25.
- Portsmouth S, Echols R, Toyoizumi K, Tillotson G, Nagata TD. Structured patient interview to assess clinical outcomes in complicated urinary tract infections in the APEKS-cUTI study: pilot investigation. Ther Adv Infect Dis. 2021 Nov 24;8:20499361211058257. doi: 10.1177/20499361211058257. eCollection 2021 Jan-Dec.
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Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattie renali
- Malattie urologiche
- Attributi della malattia
- Nefrite
- Nefrite, interstiziale
- Pielite
- Infezioni
- Malattie trasmissibili
- Infezioni del tratto urinario
- Pielonefrite
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Inibitori enzimatici
- Inibitori della proteasi
- Agenti antibatterici
- Imipenem
- Cilastatina
Altri numeri di identificazione dello studio
- 1409R2121
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