Uso del Dapagliflozin nella Prevenzione Primaria della Cardiotossicità della Chemioterapia con Antracicline nelle Pazienti con Tumore al Seno (Alpaca)

La chemioterapia a base di antracicline rimane una pietra angolare del trattamento (neo)adiuvante per il cancro al seno, ma è limitata da un rischio ben riconosciuto di cardiotossicità. Questo danno può manifestarsi come disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, anomalie nella deformazione miocardica, ridotta efficienza del lavoro miocardico, disfunzione endoteliale o aumento della rigidità arteriosa. I cambiamenti spesso si verificano precocemente durante il trattamento e possono progredire verso insufficienza cardiaca clinicamente significativa mesi o anni dopo il completamento della chemioterapia. Le attuali strategie preventive si concentrano principalmente sul controllo rigoroso dei fattori di rischio cardiovascolare, poiché nessun intervento farmacologico ha dimostrato in modo coerente efficacia nella prevenzione della cardiotossicità indotta dalle antracicline.

Gli inibitori del SGLT-2, incluso il dapagliflozin, hanno dimostrato robusti benefici cardiovascolari in diverse popolazioni, indipendentemente dallo stato diabetico. Studi clinici sull'insufficienza cardiaca e studi meccanicistici indicano che l'inibizione del SGLT-2 influisce favorevolmente sull'energetica miocardica, riduce lo stress ossidativo e l'infiammazione, migliora la funzione endoteliale e modula il rimodellamento miocardico. Dati osservazionali retrospettivi in pazienti esposti ad antracicline suggeriscono meno eventi cardiaci tra gli individui che utilizzano inibitori del SGLT-2, ma nessuno studio randomizzato prospettico ha valutato questo potenziale effetto cardioprotettivo.

Questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è progettato per determinare se il dapagliflozin possa attenuare il deterioramento cardiaco e vascolare associato alla chemioterapia con antracicline negli adulti con cancro al seno. Circa 100 partecipanti programmati per ricevere quattro cicli di chemioterapia (neo)adiuvante a base di antracicline saranno randomizzati (1:1) per ricevere dapagliflozin 10 mg una volta al giorno o placebo corrispondente. Il trattamento inizierà prima o all'inizio della chemioterapia e continuerà secondo la durata definita dal protocollo.

La valutazione basale include ecocardiografia transtoracica con quantificazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF, utilizzando il metodo biplanare di Simpson modificato), strain longitudinale globale (GLS, tramite speckle-tracking in tre viste apicali) e indici di lavoro miocardico derivati da pressione sanguigna non invasiva e analisi dello strain. L'ecografia vascolare valuterà la funzione endoteliale attraverso la dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale (FMD) e la rigidità arteriosa tramite velocità dell'onda di polso carotidea (PWV) e indice di rigidità β. La capacità funzionale sarà misurata utilizzando il test del cammino di 6 minuti. I partecipanti forniranno anche campioni di sangue per un pannello completo di biomarcatori, inclusi marcatori di danno miocardico (troponina ad alta sensibilità), stress emodinamico (NT-proBNP), rimodellamento miocardico (ST-2, GDF-15, galectina-3) e infiammazione (IL-6, mieloperossidasi). La qualità della vita sarà valutata utilizzando i questionari EQ-5D, KCCQ e SF-36.

Tutte le valutazioni (imaging cardiaco, studi vascolari, test funzionali e campionamento dei biomarcatori) saranno ripetute a 24 e 52 settimane dall'inizio della chemioterapia, con un ulteriore punto temporale per i biomarcatori dopo due cicli di chemioterapia e alla fine del trattamento con antracicline. Questo protocollo consente la caratterizzazione delle traiettorie acute e subacute del danno miocardico e vascolare.

L'obiettivo primario è determinare se il dapagliflozin riduce il grado di disfunzione del ventricolo sinistro correlata alle antracicline, particolarmente riflesso in GLS e negli indici di lavoro miocardico. Gli obiettivi secondari includono la valutazione degli effetti su LVEF, funzione endoteliale (FMD), rigidità arteriosa (PWV, rigidità β), profili dei biomarcatori, capacità funzionale e outcome riportati dai pazienti. Il monitoraggio della sicurezza includerà la valutazione sistematica degli eventi avversi correlati al dapagliflozin, come infezioni genito-urinarie, deplezione di volume, ipotensione e rara chetoacidosi. Tutti i partecipanti saranno monitorati secondo criteri di arresto predefiniti e procedure di sicurezza clinica standard.

Integrando la fenotipizzazione cardiaca e vascolare avanzata con la profilazione seriale dei biomarcatori, questo studio mira a generare prove di alta qualità sul fatto che il dapagliflozin fornisca una prevenzione primaria significativa della cardiotossicità indotta dalle antracicline. Se benefico, questo approccio potrebbe informare le future linee guida di cardio-oncologia e migliorare la sicurezza cardiovascolare per i pazienti sottoposti a chemioterapia con antracicline.