Determinazione della dose di propranololo in combinazione con ciclofosfamide orale fissa metronomica basata sull'esito bivariato di efficacia-tollerabilità in pazienti con angiosarcoma localmente avanzato o metastatico: uno studio sequenziale collaborativo e innovativo di fase I-II del gruppo francese sui sarcomi (GSF/GETO) (PROPAN)

I processi adrenergici stimolati dall'epinefrina e dalla norepinefrina portano allo sviluppo della crescita tumorale e delle metastasi. Gli antagonisti del recettore beta-adrenergico (BAR) hanno mostrato efficacia contro il melanoma, il cancro al seno e il cancro alla prostata. L'inibitore non specifico della BAR propranololo è stato utilizzato come trattamento gold standard in pazienti pediatrici con emangioma infantile benigno che esprimono alti livelli di recettori beta adrenergici che potenzialmente spiegano la loro sensibilità al propranololo. È stato dimostrato che i BAR sono espressi in un pannello eterogeneo di tumori vascolari, con la massima espressione nei tumori vascolari maligni, incluso l'angiosarcoma. Diversi rapporti indicano risultati positivi dal beta-blocco in pazienti con tumori vascolari moderatamente minacciosi. Resta da stabilire se tumori vascolari più maligni come gli angiosarcomi siano sensibili al propranololo. Inoltre, a causa della mancanza di terapie adeguate per l'angiosarcoma (doxorubicina o paclitaxel e infine ciclofosfamide in terza linea) e della prognosi sfavorevole di questo tumore raro e aggressivo, vi è una forte necessità di sviluppare trattamenti contro questo tipo di tumore. Recentemente utilizzando un pannello di linee cellulari di angiosarcoma. dimostrare che l'inibizione beta-adrenergica blocca la proliferazione cellulare e induce l'apoptosi in modo dose-dipendente. Inoltre, utilizzando modelli tumorali in vivo, dimostrano che il propanololo mostra una notevole efficacia nel ridurre la crescita dei tumori dell'angiosarcoma. Sulla base di queste prove di meccanismi in vitro e in vivo e grazie alla comprovata sicurezza del propranololo nell'uomo, i ricercatori propongono di determinare tra un'ampia gamma di dosi di propranololo (80 mg/die; 120 mg/die e 160 mg/die) il ottimale basato sull'esito bivariato efficacia-tossicità in pazienti con angiosarcoma trattati con ciclofosfamide. Poiché questi due farmaci hanno meccanismi farmacologici diversi, l'obiettivo è quello di determinare la dose ottimale di propranololo avente la migliore tollerabilità cardiovascolare sistemica e il miglior potenziale effetto antiangiogenico in aggiunta alla ciclofosfamide.