Recherche de dose de propranolol en association avec le cyclophosphamide oral fixe métronomique basé sur le résultat bivarié efficacité-tolérance chez les patients atteints d'angiosarcome localement avancé ou métastatique : un essai séquentiel collaboratif et innovant de phase I-II par le groupe français des sarcomes (GSF/GETO) (PROPAN)

Les processus adrénergiques stimulés par l'épinéphrine et la norépinéphrine entraînent le développement de la croissance tumorale et des métastases. Les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (BAR) ont montré une efficacité contre le mélanome, le cancer du sein et le cancer de la prostate. Le propranolol, inhibiteur non spécifique de la BAR, a été utilisé comme traitement de référence chez les patients pédiatriques atteints d'hémangiome infantile bénin qui expriment des niveaux élevés de récepteurs bêta-adrénergiques expliquant potentiellement leur sensibilité au propranolol. Il a été démontré que BAR est exprimé dans un panel diversifié de tumeurs vasculaires, avec l'expression la plus élevée dans les tumeurs vasculaires malignes, y compris l'angiosarcome. Plusieurs rapports indiquent des résultats positifs du bêta-blocage chez des patients atteints de tumeurs vasculaires modérément menaçantes. Il reste à déterminer si des tumeurs vasculaires plus malignes telles que les angiosarcomes sont sensibles au propranolol. Par ailleurs, du fait de l'absence de thérapeutiques adéquates de l'angiosarcome (doxorubicine ou paclitaxel et enfin cyclophosphamide en troisième ligne) et du mauvais pronostic de cette tumeur rare et agressive, il existe un fort besoin de développement de traitements contre ce type de tumeur. Utilisation récente d'un panel de lignées cellulaires d'angiosarcome. démontrent que l'inhibition bêta-adrénergique bloque la prolifération cellulaire et induit l'apoptose de manière dose-dépendante. De plus, en utilisant des modèles de tumeurs in vivo, ils démontrent que le propanolol présente une efficacité remarquable pour réduire la croissance des tumeurs d'angiosarcome. Sur la base de ces preuves de mécanismes in vitro et in vivo et du fait de la sécurité bien établie du propranolol chez l'homme, les chercheurs proposent de déterminer parmi une large gamme de doses de propranolol (80 mg/j ; 120 mg/j et 160 mg/j) la optimal basé sur le résultat bivarié efficacité-toxicité chez les patients atteints d'angiosarcome traités par cyclophosphamide. Ces deux médicaments ayant des mécanismes pharmacologiques différents, l'objectif est de déterminer la dose optimale de propranolol ayant la meilleure tolérance cardiovasculaire systémique et le meilleur effet antiangiogénique potentiel en complément du cyclophosphamide.