Búsqueda de dosis de propranolol en combinación con ciclofosfamida oral fija metronómica basada en el resultado bivariado de eficacia-tolerabilidad en pacientes con angiosarcoma metastásico o localmente avanzado: un ensayo secuencial de fase I-II colaborativo e innovador realizado por el grupo francés de sarcoma (GSF/GETO) (PROPAN)

Los procesos adrenérgicos estimulados por la epinefrina y la norepinefrina conducen al desarrollo de crecimiento tumoral y metástasis. Los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos (BAR) han demostrado eficacia contra el melanoma, el cáncer de mama y el cáncer de próstata. El propranolol, un inhibidor inespecífico de BAR, se ha utilizado como tratamiento de referencia en pacientes pediátricos con hemangioma infantil benigno que expresan altos niveles de receptores beta adrenérgicos, lo que podría explicar su sensibilidad al propranolol. Se ha demostrado que BAR se expresa en un panel diverso de tumores vasculares, con la expresión más alta en tumores vasculares malignos, incluido el angiosarcoma. Varios informes indican resultados positivos del bloqueo beta en pacientes con tumores vasculares moderadamente amenazantes. Queda por determinar si los tumores vasculares más malignos, como los angiosarcomas, son susceptibles al propranolol. Además, debido a la falta de terapias adecuadas para el angiosarcoma (doxorrubicina o paclitaxel y finalmente ciclofosfamida en tercera línea) y al mal pronóstico de este raro y agresivo tumor, existe una fuerte necesidad de desarrollar tratamientos contra este tipo de tumor. Recientemente utilizando un panel de líneas celulares de angiosarcoma. demuestran que la inhibición beta-adrenérgica bloquea la proliferación celular e induce la apoptosis de manera dependiente de la dosis. Además, utilizando modelos de tumores in vivo, demuestran que el propanolol muestra una eficacia notable en la reducción del crecimiento de los tumores de angiosarcoma. Con base en estas pruebas de mecanismos in vitro e in vivo y debido a la seguridad bien establecida del propranolol en humanos, los investigadores proponen determinar entre un amplio rango de dosis de propranolol (80 mg/d; 120 mg/d y 160 mg/d) la óptimo basado en el resultado bivariado de eficacia-toxicidad en pacientes con angiosarcoma tratados con ciclofosfamida. Debido a que estos dos fármacos tienen mecanismos farmacológicos diferentes, el objetivo es determinar la dosis óptima de propranolol que tenga la mejor tolerabilidad cardiovascular sistémica y el mejor efecto antiangiogénico potencial junto con la ciclofosfamida.