Dosisfindung von Propranolol in Kombination mit metronomisch fixiertem oralem Cyclophosphamid basierend auf dem bivariaten Wirksamkeits-Verträglichkeits-Ergebnis bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Angiosarkom: Eine kooperative und innovative sequenzielle Phase-I-II-Studie der French Sarcoma Group (GSF/GETO) (PROPAN)

Adrenerge Prozesse, die durch Epinephrin und Norepinephrin stimuliert werden, treiben die Entwicklung von Tumorwachstum und Metastasierung voran. Beta-adrenerge Rezeptor (BAR)-Antagonisten haben Wirksamkeit gegen Melanome, Brustkrebs und Prostatakrebs gezeigt. Der unspezifische BAR-Hemmer Propranolol wurde als Goldstandardbehandlung bei pädiatrischen Patienten mit gutartigem infantilem Hämangiom eingesetzt, die hohe Spiegel an beta-adrenergen Rezeptoren exprimieren, was möglicherweise ihre Empfindlichkeit gegenüber Propranolol erklärt. Es wurde gezeigt, dass BAR in einer Vielzahl von Gefäßtumoren exprimiert wird, wobei die höchste Expression in bösartigen Gefäßtumoren, einschließlich Angiosarkomen, vorkommt. Mehrere Berichte weisen auf positive Ergebnisse der Betablockade bei Patienten mit mäßig bedrohlichen Gefäßtumoren hin. Es bleibt abzuwarten, ob stärker bösartige Gefäßtumoren wie Angiosarkome auf Propranolol ansprechen. Außerdem besteht aufgrund des Mangels an adäquaten Therapien für das Angiosarkom (Doxorubicin oder Paclitaxel und schließlich Cyclophosphamid in dritter Linie) und der schlechten Prognose dieses seltenen und aggressiven Tumors ein starker Bedarf an der Entwicklung von Behandlungen gegen diesen Tumortyp. Kürzlich unter Verwendung eines Panels von Angiosarkom-Zelllinien. zeigen, dass die beta-adrenerge Hemmung die Zellproliferation blockiert und die Apoptose dosisabhängig induziert. Darüber hinaus zeigen sie anhand von In-vivo-Tumormodellen, dass Propanolol eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Verringerung des Wachstums von Angiosarkom-Tumoren zeigt. Basierend auf diesen Nachweisen der Mechanismen in vitro und in vivo und aufgrund der gut etablierten Sicherheit von Propranolol beim Menschen schlagen die Forscher vor, die Propranolol-Dosis aus einem breiten Spektrum (80 mg/Tag; 120 mg/Tag und 160 mg/Tag) zu bestimmen optimale basierend auf dem bivariaten Wirksamkeits-Toxizitäts-Ergebnis bei Patienten mit Angiosarkom, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden. Da diese beiden Medikamente unterschiedliche pharmakologische Mechanismen haben, ist das Ziel, die optimale Dosis von Propranolol mit der besten systemischen kardiovaskulären Verträglichkeit und der besten potenziellen antiangiogenen Wirkung zusätzlich zu Cyclophosphamid zu bestimmen.