Malattia dell'arteria coronaria (CAD) in pazienti con infezione da HIV soppressa

Un segno distintivo dell'infezione da HIV è uno stato di attivazione immunitaria globale che viene ripristinato solo parzialmente con una terapia antiretrovirale altamente attiva. Oltre alla deficienza immunitaria e al ripristino immunitario compromesso, questa attivazione immunitaria cronica può risultare attraverso vari meccanismi in morbilità non legate all'AIDS come l'aterosclerosi. La malattia coronarica (CAD), in particolare l'infarto del miocardio (IM), è la principale causa di morte in Europa [Eurostat 2013]. Le morti cardiovascolari sono responsabili dell'8% dei decessi tra i pazienti con infezione da HIV in Francia e del 15% dei decessi tra i pazienti con infezione da HIV negli Stati Uniti [Lewden C JAIDS 08, Palella FJ JAIDS 06]. Diversi studi di coorte hanno dimostrato che i pazienti con infezione da HIV sono a più alto rischio di infarto del miocardio rispetto alla popolazione generale [Triant VA J Clin Endocrinol 07, Freiberg MS JAMA Intern Med 13] e ci sono alcune prove che i pazienti con infezione da HIV hanno un 38 % maggiore rischio di mortalità per IM rispetto ai controlli [Pearce D AM J Cardiol 12].

Sono disponibili diversi strumenti per la stratificazione del rischio cardiovascolare, ma gli attuali punteggi di rischio sembrano sottovalutare questo rischio nei pazienti con infezione da HIV. Infatti, una percentuale significativa di eventi cardiovascolari si verifica in soggetti con nessuno o pochi fattori di rischio. Uno studio europeo che ha confrontato il primo episodio di infarto del miocardio tra pazienti con infezione da HIV e controlli non infetti ha mostrato che il 40% non aveva nessuno o solo un fattore di rischio cardiovascolare tradizionale [Boccara F Eur Heart J 11]. Un altro studio sulla popolazione generale dimostra che quasi il 50% dei pazienti con IM non aveva precedenti di sintomi coronarici [Tunstall-Pedoe H Circulation 96].

La reale prevalenza di CAD nei pazienti asintomatici con infezione da HIV non è nota. Studi precedenti eseguiti su campioni di tessuto di pazienti deceduti hanno dimostrato una probabilità 3 volte maggiore di avere CAD ostruttiva nei pazienti con infezione da HIV rispetto ai controlli non infetti dopo il controllo per età e sesso [Micheletti RG Cardiovasc Pathol 09]. Una recente meta-analisi mostra che la prevalenza di stenosi coronarica e placche coronariche calcificate è simile rispetto ai controlli non-HIV abbinati per età e sesso, ma i pazienti con infezione da HIV hanno una prevalenza 3 volte superiore di placche coronariche non calcificate [D 'Ascenzo Aterosclerosi 15].

La gravità della CAD rilevata dall'angiografia tomografica computerizzata coronarica (CCTA) è associata a morte cardiaca o IM e mortalità per tutte le cause [Habib F Int J Cardiol 12]. 64 slice o più CCTA hanno una sensibilità dal 93 al 97% e una specificità dall'80 al 90% rispetto all'angiografia coronarica standard [Fihn SD J Am Coll Cardiol 12]. Esiste un'elevata correlazione tra CCTA e angiografia coronarica invasiva nella determinazione dell'estensione e della gravità della CAD [Miller JM N Engl J Med 08].

Non è stato dimostrato se lo screening CCTA di routine nelle popolazioni ad alto rischio possa modificare il trattamento (come la rivascolarizzazione coronarica preventiva o una terapia medica più aggressiva). Le linee guida AHA del 2013 sulla cardiopatia ischemica stabile affermano che sia lo stress test che l'imaging anatomico in individui ad alto rischio possono essere appropriati [J Am Coll Cardiol 14].

Pochi studi che utilizzano CCTA sono stati condotti in pazienti con infezione da HIV e nessuno di questi è stato condotto in popolazioni a rischio medio-alto. La maggior parte di questi studi ha mostrato un'aumentata prevalenza di placche non calcificate negli uomini con infezione da HIV (59% vs. 34%) rispetto ai controlli non infetti da CVRF simile [Lo J AIDS 10, Post W Ann Intern Med 14]. Ci sono alcuni dati incoerenti riguardo alle variabili cliniche associate alla stenosi coronarica. Nel frattempo, il nadir del CD4, l'uso o l'ART per più di 10 anni e la carica virale rilevabile sono stati associati in modo indipendente con stenosi coronarica > 50% nello studio di coorte MACS [Post W Ann Intern Med 14], un altro studio tra afroamericani con solo HIV rischio cardiovascolare e l'uso di cocaina sono stati associati alla stenosi coronarica [Lai S Clin Infec Dis 08] Sebbene l'epidemiologia e la patogenesi delle malattie cardiovascolari associate all'HIV siano complesse e controverse, sappiamo che il rischio di eventi cardiovascolari è maggiore nell'infezione da HIV non trattata rispetto a quella trattata, probabilmente perché l'infiammazione aumenta nelle infezioni non trattate. Dati recenti hanno sollevato l'interesse per il ruolo dei monociti/macrofagi nelle malattie cardiovascolari associate all'HIV. Livelli aumentati di marcatori di attivazione dei monociti come sCD14 e sCD163 sono associati a un aumento della mortalità per tutte le cause e alla progressione dell'HIV, nonché a una progressione più rapida dell'aterosclerosi carotidea, dell'infiammazione aortica e della placca coronarica non calcificata [Kelesidis JID 12, Subramanian S, JAMA 12, Burdo JID 11]. Ci sono alcune prove che il profilo dei monociti nell'infezione da HIV non trattata rispecchi quelli con sindrome coronarica acuta [Funderberg N Blood 12] e che i monociti circolanti CD16+ fossero associati alla progressione del calcio dell'arteria coronarica nella coorte SUN [Baker AIDS 14]. I dati della coorte MACS hanno mostrato che livelli elevati di marcatori di attivazione dei monociti (sCD163, sCD14 e CCL2) negli uomini con infezione da HIV erano associati a CAC e stenosi coronarica [Mc Kibben RA J Infec Dis 15]. Nessuno di questi studi è stato condotto in pazienti con soppressione virologica ad alto rischio cardiovascolare.

L'infezione da HIV causa danni drammatici al tratto gastrointestinale (GI) che include una sostanziale interruzione della composizione del microbiota intestinale con presenza di microbi a potenziale patogeno più elevato rispetto a organismi indigeni meno aggressivi e una massiccia perdita di cellule T CD4+ residenti nell'intestino (Brenchley NAT MED 2006, Gori J Clin Microbiol 2007, Douek Annu Rev Med 2009). Si verifica così una sostanziale violazione della barriera GI anatomo-funzionale, con progressivo fallimento dell'immunità mucosale e fuoriuscita nella circolazione sistemica di sottoprodotti batterici, quali lipopolisaccaridi (LPS) e frammenti di DNA batterico che contribuiscono all'attivazione immunitaria anche nei pazienti con un buon controllo virologico (Brenchley Nature Med 2006, Jiang JID 2009, Ferri JID 2010, Estes PLoS Pathog 2010). La traslocazione microbica è definita come il trasferimento di microbi di origine intestinale e/o prodotti microbici alla circolazione sistemica senza batteriemia manifesta. Diversi marcatori possono essere utilizzati per valutare questo fenomeno: 16S DNA, LPS o il suo recettore solubile LBP (LPS Binding Protein), sCD14 e I-FAB. Questi marcatori non sono ridondanti perché descrivono diversi aspetti della traslocazione microbica. Ad esempio, il DNA 16S misura la presenza globale di microbi nel plasma, mentre l'aumento di LPS è guidato principalmente da batteri gram-negativi.

L'attivazione immunitaria persistente è stata implicata nel rischio di malattie cardiovascolari nell'infezione da HIV e dovrebbe ricevere la stessa attenzione dei tradizionali fattori di rischio CVD e ART (Currier AIDS 2005, Friis-Moller NEJM 2003, Subramanian JAMA 2012, Shaked Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014, Kelesidis JID 2012). Ci sono alcuni rapporti che associano LPS a successive malattie cardiovascolari in pazienti con infezione da HIV (Pedersen 2013 Kelesidis JID 2012). L'aumento dei livelli di CD14 che persistono in alcuni HIV trattati è stato associato a un aumento della mortalità per tutte le cause e alla progressione dell'HIV, nonché a una progressione più rapida dell'aterosclerosi carotidea (Kelesidis T at al CROI 2012 Seattle). sCD163, un marcatore dell'attivazione di monociti e macrofagi, è stato significativamente correlato con l'infiammazione aortica (Subramanian S, JAMA 2012). Le associazioni di uno o più marcatori di traslocazione microbica con le caratteristiche delle lesioni coronariche (stenosi, volume, massa e tipo di placche coronariche) non sono ancora state studiate.