Kranskärlssjukdom (CAD) hos undertryckta HIV-infekterade

Ett kännetecken för HIV-infektion är ett tillstånd av global immunaktivering som endast delvis återställs under högaktiv antiretroviral terapi. Bortsett från immunbrist och nedsatt immunåterställning kan denna kroniska immunaktivering resultera via olika mekanismer i icke-AIDS-kopplade sjukdomar såsom ateroskleros. Kranskärlssjukdom (CAD), särskilt hjärtinfarkt (MI), är den vanligaste dödsorsaken i Europa [Eurostat 2013]. Kardiovaskulära dödsfall är ansvariga för 8 % av dödsfallen bland HIV-infekterade patienter i Frankrike och för 15 % av dödsfallen bland HIV-infekterade patienter i USA [Lewden C JAIDS 08, Palella FJ JAIDS 06]. Flera kohortstudier har visat att HIV-infekterade patienter löper en högre risk för hjärtinfarkt än den allmänna befolkningen [Triant VA J Clin Endocrinol 07, Freiberg MS JAMA Intern Med 13] och det finns vissa bevis för att HIV-infekterade patienter har en 38 % större risk för mortalitet av hjärtinfarkt än kontroller [Pearce D AM J Cardiol 12].

Flera verktyg för kardiovaskulär riskstratifiering finns tillgängliga men nuvarande riskpoäng verkar underskatta denna risk hos HIV-infekterade patienter. Faktum är att en betydande andel av kardiovaskulära händelser inträffar hos personer med inga eller få riskfaktorer. En europeisk studie som jämförde första episod av MI bland HIV-infekterade patienter med oinfekterade kontroller visade att 40 % inte hade någon eller bara en traditionell kardiovaskulär riskfaktor [Boccara F Eur Heart J 11]. En annan studie i den allmänna befolkningen visar att nästan 50 % av patienterna med hjärtinfarkt inte hade någon tidigare historia av kranskärlssymtom [Tunstall-Pedoe H Circulation 96].

Den verkliga prevalensen av CAD hos asymtomatiska HIV-infekterade patienter är okänd. Äldre studier utförda i vävnadsprover från avlidna patienter visade 3 gånger större chans att ha obstruktiv CAD hos HIV-infekterade patienter jämfört med icke-infekterade kontroller efter kontroll för ålder och kön [Micheletti RG Cardiovasc Pathol 09]. En färsk metaanalys visar att förekomsten av kranskärlsstenos och förkalkade kranskärlsplack är liknande i jämförelse med icke-HIV ålders- och könsmatchade kontroller, men HIV-infekterade patienter har en 3 gånger högre förekomst av icke-förkalkade kranskärlsplack [D 'Ascenzo ateroskleros 15].

CAD-allvarlighet som upptäcks med koronar datortomografisk angiografi (CCTA) är associerad med hjärtdöd eller hjärtinfarkt och dödlighet av alla orsaker [Habib F Int J Cardiol 12]. 64 skivor eller mer CCTA rapporteras ha en sensitivitet på 93 till 97 % och specificitet på 80 till 90 % jämfört med standard kranskärlsangiografi [Fihn SD J Am Coll Cardiol 12]. Det finns en hög korrelation mellan CCTA och invasiv kranskärlsangiografi vid bestämning av CAD-omfattning och svårighetsgrad [Miller JM N Engl J Med 08].

Huruvida rutinmässig CCTA-screening i högriskpopulationer kan påverka förändringar i behandlingen (såsom förebyggande koronar revaskularisering eller mer aggressiv medicinsk terapi) är fortfarande obevisat. I 2013 års AHA-riktlinjer om stabil ischemisk hjärtsjukdom anges att antingen stresstest eller anatomisk avbildning hos individer med högre risk kan vara lämpliga [J Am Coll Cardiol 14].

Få studier med CCTA har utförts på HIV-infekterade patienter och ingen av dessa har gjorts i medelhögriskpopulationer. De flesta av dessa studier har visat en ökad förekomst av icke-förkalkade plack hos HIV-infekterade män (59 % vs. 34 %) jämfört med kontroller som inte är infekterade med liknande CVRF [Lo J AIDS 10, Post W Ann Intern Med 14]. Det finns vissa inkonsekventa data om kliniska variabler associerade med koronarstenos. Samtidigt var CD4-nadir, användning eller ART i mer än 10 år och detekterbar virusmängd oberoende associerade med kranskärlsstenos > 50 % i MACS-kohortstudien [Post W Ann Intern Med 14], en annan studie bland afroamerikaner med endast hiv kardiovaskulär risk faktorer och kokainanvändning var associerade med koronarstenos [Lai S Clin Infec Dis 08] Även om epidemiologin och patogenesen av HIV-associerad hjärt-kärlsjukdom är komplex och kontroversiell vet vi att risken för kardiovaskulära händelser är högre vid obehandlad än behandlad HIV-infektion, troligen pga. inflammationen ökar vid obehandlad infektion. Nya data har ökat intresset för rollen av monocyter/makrofager i HIV-associerad hjärt-kärlsjukdom. Ökade nivåer av monocyter aktiveringsmarkörer som sCD14 och sCD163 är associerade med ökad dödlighet av alla orsaker och HIV-progression, såväl som snabbare progression av karotis ateroskleros, aortainflammation och icke-förkalkat kranskärlsplack [Kelesidis JID 12, Subramanian S, JAMA 12, Burdo JID 11]. Det finns vissa bevis för att monocytprofilen i obehandlad HIV-infektion speglar de med akut kranskärlssyndrom [Funderberg N Blood 12] och cirkulerande monocyter CD16+ var associerade med kalciumprogression i kransartären i SUN-kohorten [Baker AIDS 14]. Data från MACS-kohorten visade att förhöjda nivåer av monocytaktiveringsmarkörer (sCD163, sCD14 och CCL2) hos HIV-infekterade män var associerade med CAC och kranskärlsstenos [Mc Kibben RA J Infec Dis 15]. Ingen av dessa studier har utförts på kardiovaskulära högriskpatienter som är virologiskt undertryckta.

HIV-infektion orsakar dramatiska skador på mag-tarmkanalen (GI) som inkluderar avsevärda störningar av tarmmikrobiotans sammansättning med närvaro av mikrober med högre patogen potential jämfört med mindre aggressiva inhemska organismer, och massiv förlust av tarmboende CD4+ T-celler (Brenchley NAT MED 2006, Gori J Clin Microbiol 2007, Douek Annu Rev Med 2009). Således inträffar ett väsentligt brott mot den anatomo-funktionella GI-barriären, med progressivt misslyckande av mukosal immunitet och läckage in i den systemiska cirkulationen av bakteriella biprodukter, såsom lipopolysackarider (LPS) och bakteriella DNA-fragment som bidrar till immunaktivering även hos patienter med god virologisk kontroll (Brenchley Nature Med 2006, Jiang JID 2009, Ferri JID 2010, Estes PLoS Pathog 2010). Mikrobiell translokation definieras som överföring av tarmhärledda mikrober och/eller mikrobiella produkter till systemisk cirkulation utan uppenbar bakteriemi. Olika markörer kan användas för att utvärdera detta fenomen: 16S DNA, LPS eller dess lösliga receptor LBP (LPS Binding Protein), sCD14 och I-FAB. Dessa markörer är inte överflödiga eftersom de beskriver olika aspekter av mikrobiell translokation. Till exempel mäter 16S DNA global närvaro av mikrober i plasma, medan ökningen av LPS främst drivs av gramnegativa bakterier.

Ihållande immunaktivering har varit inblandad i risken för hjärt-kärlsjukdom vid HIV-infektion och bör få lika mycket uppmärksamhet som traditionella CVD-riskfaktorer och ART (Currier AIDS 2005, Friis-Moller NEJM 2003, Subramanian JAMA 2012, Shaked Arterioscler Thromb Vasc Biol, Kelesid Vasc Biol, Keles 20 Vasc Biol JID 2012). Det finns några rapporter som associerar LPS med efterföljande kardiovaskulär sjukdom hos HIV-infekterade patienter (Pedersen 2013 Kelesidis JID 2012). Ökade nivåer av CD14 som kvarstår i vissa behandlade HIV har associerats med en ökad dödlighet av alla orsaker och HIV-progression, såväl som snabbare progression av karotis ateroskleros (Kelesidis T at al CROI 2012 Seattle). sCD163, en markör för monocyt- och makrofagaktivering, har signifikant korrelerats med aortainflammation (Subramanian S, JAMA 2012). Associationer av en eller flera markörer för mikrobiell translokation med egenskaper hos kranskärlsskador (stenos, volym, massa och typ av koronarplack) har ännu inte studerats.