Chemio-radioterapia definitiva per tumori della testa e del collo localmente avanzati con o senza dissezione frontale del collo (UPFRONT-NECK)
Chemio-radioterapia definitiva con o senza dissezione frontale del collo per il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato: uno studio prospettico randomizzato controllato multicentrico di fase III con due coorti osservazionali aggiuntive
Il trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo a livello regionale (HNSCC) richiede un approccio multidisciplinare con una combinazione di chirurgia, radioterapia (RT) e chemioterapia. A causa di queste modalità aggressive combinate, i pazienti sottoposti a trattamento e molti sopravvissuti sviluppano tossicità che incidono sulla qualità della vita (QoL) e talvolta portano alla mortalità.
Le metastasi linfonodali di HNSCC sono frequenti e considerate uno dei fattori prognostici più importanti, con conseguente diminuzione della sopravvivenza del 50%. Per più di trent'anni, la strategia di gestione ottimale dell'HNSCC linfonodale positivo è stata un argomento chiave di dibattito. In sintesi, la letteratura attuale ci fornisce due risultati importanti: in primo luogo, con le modalità di imaging e trattamento contemporanee, non vi è alcun ruolo di una dissezione pianificata del collo (ND) aggiunta alla (chemio)radioterapia ((C) RT) in termini di oncologia esito e sopravvivenza. In secondo luogo, con le moderne tecniche di RT, un trattamento su misura seguito da una dissezione frontale del collo (UFND) consente una significativa riduzione dei volumi di trattamento e l'attenuazione della dose al collo, con conseguente riduzione delle tossicità correlate al trattamento.
In questo studio verranno confrontate le strategie con e senza dissezione frontale del collo prima della chemio-radioterapia.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
L'obiettivo principale di questo progetto è testare l'ipotesi che l'aggiunta di UFND prima della (C)RT si traduca in una significativa riduzione della tossicità del trattamento e nel miglioramento della QoL nell'HNSCC regionale avanzato (cN2-3) attraverso la riduzione della dose e il volume riduzione di RT.
L'endpoint primario di questo studio è valutare la tossicità dall'inizio della radioterapia fino a 90 giorni dopo la fine del trattamento. L'incidenza di tossicità acuta e subacuta superiore al grado ≥3 (CTCAE v.4, ad eccezione della xerostomia, per la quale verrà utilizzata la scala RTOG/EORTC) sarà confrontata tra i bracci dello studio. Gli endpoint secondari includono gli endpoint di sopravvivenza per entrambe le modalità di trattamento; cioè controllo loco-regionale, sopravvivenza libera da progressione e globale. La valutazione della QoL (EORTC QLQ-C30 + H&N43), la tossicità tardiva, le complicanze chirurgiche, l'efficacia in termini di costi e la necessità di alimentazione tramite sonda faranno parte dell'analisi finale di questo studio.
Disegno dello studio: studio di fase III comparativo multicentrico randomizzato in aperto con un disegno di superiorità e l'endpoint primario di tossicità da radiazioni di grado più elevato durante e fino a 90 giorni dopo il completamento del trattamento. Gli interventi in entrambi i bracci dello studio sono considerati trattamenti standard. Durante il processo non verranno utilizzati strumenti diagnostici sperimentali. Oltre ai bracci randomizzati, verranno aperti due bracci osservazionali identici per i pazienti a cui viene diagnosticata la diagnosi prima dell'attivazione dei bracci randomizzati e, successivamente, per coloro che rifiutano di essere randomizzati. Il loro scopo è acquisire in modo prospettico dati di alta qualità per i pazienti che rifiutano la randomizzazione. Le coorti osservative e randomizzate saranno analizzate separatamente per gli endpoint predefiniti.
Per il calcolo della dimensione del campione, la tossicità acuta da radiazioni di grado ≥3 nella sola CRT (braccio A) è stata assunta pari al 70% sulla base della letteratura. Per l'endpoint primario, è necessario un periodo di follow-up di 90 giorni dopo l'ultimo giorno di (C)RT dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente. Tuttavia, per gli endpoint secondari sono necessari 2 anni di follow-up dopo (C)RT (eccezione: l'esito oncologico e la sopravvivenza saranno calcolati dal giorno della randomizzazione per evitare errori di tempo immortali). Su questa base, la dimensione del campione è stata calcolata in base al test del chi quadrato di Pearson ed eseguita in Stata. Supponendo una frazione di tossicità del 70% per qualsiasi tossicità di grado 3 o superiore nel braccio A, un rischio relativo di 0,5 (35% nel braccio B), un alfa a due code di 0,05, una potenza dell'80%, un tasso di abbandono del 5% e un rapporto di allocazione di 1 abbiamo calcolato una dimensione complessiva del campione di 65. Il tempo di maturazione previsto è di 3 anni.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Bern, Svizzera, 3010
- Inselspital Bern
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Geneva, Svizzera, 1205
- University Hospital of Geneva
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
- Prima della registrazione/randomizzazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo l'ICH/GCP e le normative nazionali/locali.
- Il paziente non deve partecipare a nessuna sperimentazione clinica interventistica.
- Età ≥ 18 anni.
- Performance status OMS/ECOG 0-2 entro 28 giorni prima della registrazione.
- HNSCC confermato istopatologicamente, non trattato in precedenza, dell'orofaringe, dell'ipofaringe o della laringe entro 6 settimane (42 giorni) dalla registrazione.
- Nessun tumore primario cT4 che distrugga e/o si rompa attraverso l'osso e/o la cartilagine (è ancora ammissibile solo l'invasione corticale).
- Stadio nodale clinico (cN) di almeno cN1.
- Nessuna evidenza di metastasi a distanza (cM0). Nessun secondo HNSCC primario sincrono al momento della diagnosi.
- Nessun tumore maligno sincrono o pregresso. Le eccezioni sono il carcinoma basocellulare o SCC della pelle adeguatamente trattati, o il carcinoma in situ della cervice uterina o della mammella con un tempo di follow-up libero da cancro di almeno 3 anni, o altri tumori maligni precedenti con un intervallo libero da malattia di almeno 3 anni. almeno 5 anni.
- Nessuna precedente radioterapia alla regione della testa e del collo (o campi/volumi RT che potrebbero sovrapporsi ai volumi terapeutici previsti).
- Non è consentita alcuna precedente dissezione del collo o escissione di un singolo linfonodo.
- Anamnesi ed esame fisico da parte del medico curante (chirurgo della testa e del collo, oncologo medico o radioterapista) entro 28 giorni prima della registrazione.
- I pazienti devono avere una malattia misurabile documentata clinicamente e/o radiologicamente. Almeno un sito della malattia deve essere misurabile unidimensionalmente secondo RECIST 1.1. Tutti gli studi di imaging per la stadiazione devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della registrazione.
- Imaging della testa e del collo (TC con contrasto, PET/TC e/o RM) entro 28 giorni prima della registrazione: è obbligatoria una scansione TC (come parte della PET/TC), con contrasto, a meno che non sia controindicata (ad es. allergia al contrasto, insufficienza renale ecc.). Si noti che una scansione PET/TC da sola, a meno che non venga eseguita con materiale di contrasto radiopaco, non è sufficiente per la valutazione basata su TC dell'area della testa e del collo.
- PET/TC di tutto il corpo entro 28 giorni prima della registrazione
- Valutazione della QoL e della tossicità completata entro 28 giorni o al momento della registrazione. Eccezioni: 1) Problemi di lingua o problemi di salute che interferiscono con la valutazione della QoL. 2) Pazienti che vogliono essere arruolati nei bracci osservazionali e si rifiutano di prendere parte alle valutazioni QoL.
- I pazienti con controindicazione alla dissezione del collo non sono idonei (ad es. comorbidità mediche, conglomerati linfonodali positivi che racchiudono e infiltrano l'arteria carotide o si fondono con il tumore primario)
- Ci si deve aspettare che il paziente resista alla dissezione del collo e alla radioterapia combinata con cisplatino.
- Dovrebbe essere possibile la conservazione del nervo accessorio durante la dissezione del collo. I pazienti che si prevede abbiano una disfunzione permanente della spalla a causa di un sacrificio pianificato del nervo accessorio non sono ammissibili.
Requisiti di laboratorio entro 28 giorni prima della maturazione:
- Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤1,5 mg/dL e/o clearance della creatinina >50 ml/min stimata entro 28 giorni prima dell'arruolamento
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 x 109/L
- Conta piastrinica ≥75 x 109/L
- Emoglobina ≥10 g/dL o 6,2 mmol/L (Nota: l'uso della trasfusione per ottenere Hgb ≥10 g/dL è accettabile)
- Bilirubina <1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <3 volte l'ULN.
- Le donne non allattano. Donne in età fertile e che usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 5.6) e non gravide e accettano di non rimanere gravide durante la partecipazione allo studio e 2 anni dopo la chemioradioterapia. Un test di gravidanza negativo prima dell'inclusione (entro 28 giorni) nella sperimentazione è richiesto per tutte le donne in età fertile. Gli uomini accettano di non procreare durante la partecipazione allo studio e 2 anni dopo la chemioradioterapia.
- Nessuna allergia ai farmaci in studio o agli eccipienti nella loro formulazione.
- Nessuna neuropatia periferica ≥grado 2 secondo CTCAE v4.03 (grado 2 = sintomi moderati che limitano l'ADL strumentale)
- Nessuna malattia coesistente che pregiudichi la sopravvivenza (sopravvivenza attesa <6 mesi).
- Nessuna malattia cardiaca grave: infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, grave insufficienza cardiaca congestizia, grave cardiomiopatia, aritmia ventricolare, angina instabile, ipertensione incontrollata.
- Nessuna infezione batterica o fungina attiva che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione
- Nessuna esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o precluda la terapia in studio entro 28 giorni prima della registrazione.
- Nessuna insufficienza epatica con conseguente ittero clinico e/o difetti della coagulazione
- Nessuna sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) clinicamente manifesta o pazienti immunocompromessi. Si noti, tuttavia, che il test HIV non è richiesto per l'ingresso in questo protocollo. La necessità di escludere i pazienti con AIDS da questo protocollo è necessaria perché i trattamenti coinvolti in questo protocollo possono essere significativamente immunosoppressivi.
Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Braccio rA (randomizzato)
Chemio-radioterapia concomitante con dissezione precoce del collo di salvataggio se inferiore alla risposta clinica completa
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70 Gy in 35 frazioni alla malattia macroscopica 50 Gy in 25 frazioni (se boost sequenziale) o 56 Gy in 35 frazioni (se boost integrato simultaneo) ai volumi elettivi 66 Gy in 35 frazioni alla regione post-operatoria con estensione linfatica extracapsulare (solo braccio B)
100 mg/m2 ogni tre settimane durante la radioterapia Nel braccio B, la chemioterapia può essere omessa in caso di cT1-2 primario e collo pN0-1 declassato chirurgicamente senza estensione extracapsulare linfatica. La dissezione precoce del collo di salvataggio in caso di malattia linfonodale residua sarà eseguita sulla base della valutazione della risposta mediante risonanza magnetica e PET/TC eseguita rispettivamente 3 e 4 mesi dopo la fine della (chemio)radioterapia (e modalità diagnostiche aggiuntive se clinicamente indicate dal medico) e non più di 3 settimane dopo questa valutazione post-radioterapia. Nel braccio A, una dissezione precoce del collo di salvataggio riuscita senza l'operazione del tumore primario in caso di risposta inferiore alla clinica completa (cCR) sarà considerata una componente del trattamento multimodale e non un fallimento. |
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Sperimentale: Braccio rB (randomizzato)
Dissezione frontale del collo seguita da radioterapia con chemioterapia concomitante basata sulla stadiazione cT pN cM dopo l'intervento chirurgico
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70 Gy in 35 frazioni alla malattia macroscopica 50 Gy in 25 frazioni (se boost sequenziale) o 56 Gy in 35 frazioni (se boost integrato simultaneo) ai volumi elettivi 66 Gy in 35 frazioni alla regione post-operatoria con estensione linfatica extracapsulare (solo braccio B)
100 mg/m2 ogni tre settimane durante la radioterapia Nel braccio B, la chemioterapia può essere omessa in caso di cT1-2 primario e collo pN0-1 declassato chirurgicamente senza estensione extracapsulare linfatica. |
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Comparatore attivo: Arm oA (non randomizzato)
Chemio-radioterapia concomitante con dissezione precoce del collo di salvataggio se inferiore alla risposta clinica completa
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70 Gy in 35 frazioni alla malattia macroscopica 50 Gy in 25 frazioni (se boost sequenziale) o 56 Gy in 35 frazioni (se boost integrato simultaneo) ai volumi elettivi 66 Gy in 35 frazioni alla regione post-operatoria con estensione linfatica extracapsulare (solo braccio B)
100 mg/m2 ogni tre settimane durante la radioterapia Nel braccio B, la chemioterapia può essere omessa in caso di cT1-2 primario e collo pN0-1 declassato chirurgicamente senza estensione extracapsulare linfatica. La dissezione precoce del collo di salvataggio in caso di malattia linfonodale residua sarà eseguita sulla base della valutazione della risposta mediante risonanza magnetica e PET/TC eseguita rispettivamente 3 e 4 mesi dopo la fine della (chemio)radioterapia (e modalità diagnostiche aggiuntive se clinicamente indicate dal medico) e non più di 3 settimane dopo questa valutazione post-radioterapia. Nel braccio A, una dissezione precoce del collo di salvataggio riuscita senza l'operazione del tumore primario in caso di risposta inferiore alla clinica completa (cCR) sarà considerata una componente del trattamento multimodale e non un fallimento. |
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Sperimentale: Arm oB (non randomizzato)
Dissezione frontale del collo seguita da radioterapia con chemioterapia concomitante basata sulla stadiazione cT pN cM dopo l'intervento chirurgico
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70 Gy in 35 frazioni alla malattia macroscopica 50 Gy in 25 frazioni (se boost sequenziale) o 56 Gy in 35 frazioni (se boost integrato simultaneo) ai volumi elettivi 66 Gy in 35 frazioni alla regione post-operatoria con estensione linfatica extracapsulare (solo braccio B)
100 mg/m2 ogni tre settimane durante la radioterapia Nel braccio B, la chemioterapia può essere omessa in caso di cT1-2 primario e collo pN0-1 declassato chirurgicamente senza estensione extracapsulare linfatica. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Numero di pazienti con tossicità acuta e subacuta in base al sistema di punteggio CTCAE v4.03
Lasso di tempo: dall'inizio della radioterapia fino a 90 giorni dopo la fine del trattamento
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dall'inizio della radioterapia fino a 90 giorni dopo la fine del trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di pazienti con tossicità tardiva basato sul sistema di punteggio CTCAE v4.03
Lasso di tempo: a partire da 91 giorni dopo la fine della radioterapia fino alla fine dei 2 anni di follow-up
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a partire da 91 giorni dopo la fine della radioterapia fino alla fine dei 2 anni di follow-up
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Variazione rispetto alla qualità di vita (QoL) basale utilizzando i moduli EORTC QLQ-C30 v3&EORTC QLQ-H&N43 (QoL correlata alla salute specifica per testa e collo ca.) alla fine della RT, 3,12 e 24 mesi dopo la RT. Deglutizione (H&N43: scala a 4 elementi )3 mesi dopo RT è il dominio QoL primario
Lasso di tempo: fino a 24-28 mesi a seconda della durata del trattamento.
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Verranno utilizzati EORTC QLQ-C30 e H&N43
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fino a 24-28 mesi a seconda della durata del trattamento.
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Controllo loco-regionale
Lasso di tempo: 2 anni dalla randomizzazione
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2 anni dalla randomizzazione
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Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: 2 anni dalla randomizzazione
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2 anni dalla randomizzazione
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 2 anni dalla randomizzazione
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2 anni dalla randomizzazione
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Sopravvivenza libera da metastasi a distanza
Lasso di tempo: 2 anni dalla randomizzazione
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2 anni dalla randomizzazione
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Sopravvivenza specifica per malattia
Lasso di tempo: 2 anni dalla randomizzazione
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2 anni dalla randomizzazione
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Confronto QoL tra i pazienti che hanno accettato di essere randomizzati (in rA e rB) e non (in oA e oB: in altre parole, pazienti che hanno scelto la propria strategia di trattamento)
Lasso di tempo: QoL al basale e fino alla fine dei 2 anni di follow-up
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QoL al basale e fino alla fine dei 2 anni di follow-up
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Tassi di complicanze chirurgiche
Lasso di tempo: 2 anni dalla randomizzazione
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2 anni dalla randomizzazione
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Dose e volumi di radiazione
Lasso di tempo: fino alla fine della radioterapia, prevista in media 7 settimane
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Gli istogrammi dose-volume di tutti gli organi a rischio (definiti per protocollo) saranno confrontati tra pazienti con e senza dissezione frontale del collo.
Le dosi saranno riportate in Gy ei volumi in cc.
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fino alla fine della radioterapia, prevista in media 7 settimane
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Confronto tra piano RT applicato e piano RT virtuale eseguito sulle immagini TC diagnostiche pre-UFND
Lasso di tempo: fino alla fine della radioterapia, prevista in media 7 settimane
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Gli istogrammi dose-volume di tutti gli organi a rischio (definiti per protocollo) verranno confrontati tra i piani generati sulla base delle scansioni TC pre e post-UFND dei pazienti assegnati al braccio UFND.
Le dosi saranno riportate in Gy ei volumi in cc.
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fino alla fine della radioterapia, prevista in media 7 settimane
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Confronto tra stadi clinici e patologici dei pazienti assegnati al braccio UFND. secondo il sistema di stadiazione AJCC/UICC TNM (7a edizione).
Lasso di tempo: fino alla generazione del rapporto patologico definitivo dopo la dissezione frontale del collo, prevista entro 3 settimane dall'arruolamento dei pazienti nello studio
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fino alla generazione del rapporto patologico definitivo dopo la dissezione frontale del collo, prevista entro 3 settimane dall'arruolamento dei pazienti nello studio
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Tasso di controllo nodale isolato
Lasso di tempo: 2 anni dalla randomizzazione
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L'assenza di metastasi linfonodali metastatiche nel collo senza alcuna recidiva locale sincrona o precedente o metastasi a distanza
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2 anni dalla randomizzazione
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Olgun Elicin, MD, Department of Radiation Oncology, Inselspital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie stomatognatiche
- Neoplasie per sede
- Neoplasie
- Malattie delle vie respiratorie
- Neoplasie delle vie respiratorie
- Malattie otorinolaringoiatriche
- Neoplasie faringee
- Neoplasie otorinolaringoiatriche
- Malattie faringee
- Malattie laringee
- Neoplasie della testa e del collo
- Neoplasie laringee
- Neoplasie orofaringee
- Neoplasie ipofaringee
- Terapie
- Prodotti chimici inorganici
- Composti di cloro
- Composti di azoto
- Composti di platino
- Cisplatino
- Radioterapia
- Terapia farmacologica
Altri numeri di identificazione dello studio
- BE 00733/16
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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