Definitieve chemo-radiotherapie voor regionaal gevorderde hoofd-halskanker met of zonder up-front nekdissectie (UPFRONT-NECK)
Definitieve chemo-radiotherapie met of zonder up-front halsdissectie voor regionaal gevorderd hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom: een fase III multi-center prospectief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met twee extra observatiecohorten
Behandeling van regionaal gevorderd hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) vereist een multidisciplinaire aanpak met een combinatie van chirurgie, radiotherapie (RT) en chemotherapie. Vanwege deze agressieve gecombineerde modaliteiten ontwikkelen patiënten die een behandeling ondergaan en veel overlevenden toxiciteiten die van invloed zijn op de kwaliteit van leven (QoL) en soms leiden tot mortaliteit.
Lymfekliermetastasen van HNSCC komen vaak voor en worden beschouwd als een van de belangrijkste prognostische factoren, resulterend in een verminderde overleving met 50%. Meer dan drie decennia was de optimale beheerstrategie van knooppunt-positieve HNSCC een belangrijk onderwerp van discussie. Samenvattend biedt de huidige literatuur ons twee belangrijke bevindingen: Ten eerste, met de hedendaagse beeldvormings- en behandelingsmodaliteiten is er geen rol van een geplande nekdissectie (ND) toegevoegd aan (chemo)radiotherapie ((C)RT) in termen van oncologische resultaat en overleving. Ten tweede, met moderne RT-technieken, maakt een op maat gemaakte behandeling gevolgd na een halsklierdissectie (UFND) een aanzienlijke vermindering van de behandelingsvolumes en de-escalatie van de dosis naar de nek mogelijk, wat leidt tot een vermindering van aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten.
In deze studie zullen strategieën met en zonder halsklierdissectie voorafgaand aan chemo-radiotherapie worden vergeleken.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Het hoofddoel van dit project is het testen van de hypothese dat de toevoeging van UFND voorafgaand aan (C)RT resulteert in een significante vermindering van de behandelingstoxiciteit en verbetering van de kwaliteit van leven bij regionaal gevorderde (cN2-3) HNSCC door dosisde-escalatie en volumetoename. vermindering van RT.
Het primaire eindpunt van deze studie is het evalueren van de toxiciteit vanaf het begin van de radiotherapie tot 90 dagen na het einde van de behandeling. De incidentie van acute en subacute toxiciteit hoger dan graad ≥3 (CTCAE v.4, behalve xerostomie, waarvoor de RTOG/EORTC-schaal zal worden gebruikt) zal worden vergeleken tussen de onderzoeksarmen. Secundaire eindpunten omvatten de overlevingseindpunten voor beide behandelingsmodaliteiten; d.w.z. locoregionale controle, progressievrij en algehele overleving. Beoordeling van kwaliteit van leven (EORTC QLQ-C30 + H&N43), late toxiciteit, chirurgische complicaties, kosteneffectiviteit en de noodzaak van een voedingssonde zullen deel uitmaken van de uiteindelijke analyse van deze studie.
Proefopzet: gerandomiseerde open-label vergelijkende eenfase III-studie in meerdere centra met een superioriteitsopzet en het primaire eindpunt van hoogste graad stralingstoxiciteit tijdens en tot 90 dagen na voltooiing van de behandeling. Interventies in beide takken van het onderzoek worden beschouwd als standaardbehandelingen. Tijdens de proef zullen geen experimentele diagnostische hulpmiddelen worden gebruikt. Naast de gerandomiseerde armen zullen twee identieke observatiearmen worden geopend voor de patiënten bij wie de diagnose is gesteld vóór de activering van de gerandomiseerde armen, en vervolgens voor degenen die weigeren te worden gerandomiseerd. Hun doel is om prospectief gegevens van hoge kwaliteit te verkrijgen voor patiënten die randomisatie weigeren. De observationele en gerandomiseerde cohorten zullen afzonderlijk worden geanalyseerd op de vooraf gedefinieerde eindpunten.
Voor de berekening van de steekproefomvang werd op basis van de literatuur aangenomen dat graad ≥3 acute stralingstoxiciteit in de CRT alleen (Arm A) 70% was. Voor het primaire eindpunt is een follow-upperiode van 90 dagen na de laatste dag van (C)RT nodig na de opbouw van de laatste patiënt. Er is echter 2 jaar follow-up na (C)RT nodig voor de secundaire eindpunten (uitzondering: oncologische uitkomst en overleving worden berekend vanaf de dag van randomisatie om onsterfelijke tijdsbias te voorkomen). Op basis hiervan werd de steekproefomvang berekend op basis van de Pearson chi-kwadraattoets en uitgevoerd in Stata. Uitgaande van een toxiciteitsfractie van 70% voor elke graad 3 of hogere toxiciteit in arm A, een relatief risico van 0,5 (35% in arm B), een tweezijdige alfa van 0,05, een vermogen van 80%, een uitvalpercentage van 5% en een toewijzingsratio van 1 berekenden we een totale steekproefomvang van 65. De verwachte opbouwtijd is 3 jaar.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Bern, Zwitserland, 3010
- Werving
- Inselspital Bern
-
Geneva, Zwitserland, 1205
- Voltooid
- University Hospital of Geneva
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
- Voorafgaand aan patiëntregistratie/randomisatie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving.
- De patiënt mag niet deelnemen aan een interventioneel klinisch onderzoek.
- Leeftijd ≥ 18 jaar.
- WHO/ECOG prestatiestatus 0-2 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
- Histopathologisch bevestigd, niet eerder behandeld HNSCC van de orofarynx, hypofarynx of larynx binnen 6 weken (42 dagen) na registratie.
- Geen cT4 primaire tumorvernietiging en/of doorbraak door bot en/of kraakbeen (alleen corticale invasie komt nog steeds in aanmerking).
- Klinisch knooppuntstadium (cN) van ten minste cN1.
- Geen bewijs van metastasen op afstand (cM0). Geen synchrone tweede primaire HNSCC op het moment van diagnose.
- Geen synchrone of eerdere maligniteiten. Uitzonderingen zijn adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of SCC van de huid, of in situ carcinoom van de cervix uteri of borst met een kankervrije follow-up tijd van tenminste 3 jaar, of andere eerdere maligniteiten met een ziektevrij interval van ten minste 3 jaar. minimaal 5 jaar.
- Geen eerdere radiotherapie van het hoofd-halsgebied (of eventuele RT-velden/-volumes die kunnen overlappen met de beoogde therapievolumes).
- Voorafgaande halsklierdissectie of excisie van een enkele lymfeklier is niet toegestaan.
- Anamnese en lichamelijk onderzoek door behandelend arts (hoofd-halschirurg, internist-oncoloog of radiotherapeut-oncoloog) binnen 28 dagen voor aanmelding.
- Patiënten moeten klinisch en/of radiologisch gedocumenteerde meetbare ziekte hebben. Ten minste één ziekteplaats moet unidimensioneel meetbaar zijn volgens RECIST 1.1. Alle beeldvormingsonderzoeken voor stadiëring moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd.
- Beeldvorming van hoofd en hals (CT met contrastmiddel, PET/CT en/of MRI) binnen 28 dagen voor aanmelding: Een CT-scan (als onderdeel van PET/CT wordt ook geaccepteerd), met contrastmiddel is verplicht tenzij gecontra-indiceerd (bijv. contrastallergie, nierinsufficiëntie enz.). Merk op dat alleen een PET/CT-scan, tenzij uitgevoerd met radio-opaak contrastmateriaal, niet voldoende is voor de CT-gebaseerde evaluatie van het hoofd-halsgebied.
- PET/CT van het hele lichaam binnen 28 dagen voor registratie
- Kwaliteit van leven en toxiciteitsevaluatie voltooid binnen 28 dagen of op het moment van registratie. Uitzonderingen: 1) Taalproblemen of gezondheidsproblemen die het QoL-onderzoek in de weg staan. 2) Patiënten die opgenomen willen worden in de observatiearmen en weigeren deel te nemen aan de KvL-beoordelingen.
- Patiënten met een contra-indicatie tegen halsklierdissectie komen niet in aanmerking (bijv. medische comorbiditeiten, positieve lymfeklierconglomeraten die de halsslagader omsluiten en infiltreren of samensmelten met de primaire tumor)
- Van de patiënt moet worden verwacht dat hij een halsdissectie en radiotherapie in combinatie met cisplatine doorstaat.
- Behoud van de accessoire zenuw tijdens halsdissectie moet mogelijk zijn. Patiënten waarvan wordt verwacht dat ze een blijvende schouderdisfunctie zullen hebben als gevolg van een geplande opoffering van de nervus hulpaccessoire komen niet in aanmerking.
Laboratoriumvereisten binnen 28 dagen voorafgaand aan opbouw:
- Adequate nierfunctie: serumcreatinine ≤1,5 mg/dl en/of creatinineklaring >50 ml/min geschat binnen 28 dagen voorafgaand aan opbouw
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 x 109/L
- Aantal bloedplaatjes ≥75 x 109/L
- Hemoglobine ≥10 g/dL of 6,2 mmol/L (Opmerking: het gebruik van transfusie om Hgb ≥10 g/dL te bereiken is acceptabel)
- Bilirubine <1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) <3 keer de ULN.
- Vrouwen geven geen borstvoeding. Vrouwen die zwanger kunnen worden en effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 5.6), niet zwanger zijn en ermee instemmen niet zwanger te worden tijdens deelname aan het onderzoek en 2 jaar na chemoradiotherapie. Een negatieve zwangerschapstest vóór opname (binnen 28 dagen) in het onderzoek is vereist voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden. Mannen komen overeen geen kind te verwekken tijdens deelname aan de studie en 2 jaar na chemoradiotherapie.
- Geen allergie voor studiegeneesmiddelen of voor de hulpstoffen in hun formulering.
- Geen perifere neuropathie ≥graad 2 volgens CTCAE v4.03 (graad 2 = matige symptomen die instrumentele ADL beperken)
- Geen gelijktijdig bestaande ziekte die de overleving in gevaar brengt (verwachte overleving <6 maanden).
- Geen ernstige hartziekte: myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, ernstig congestief hartfalen, ernstige cardiomyopathie, ventriculaire aritmie, onstabiele angina, ongecontroleerde hypertensie.
- Geen actieve bacteriële of schimmelinfectie die intraveneuze antibiotica vereist op het moment van registratie
- Geen exacerbatie van chronische obstructieve longziekte of andere luchtwegaandoening die ziekenhuisopname vereist of studietherapie uitsluit binnen 28 dagen vóór registratie.
- Geen leverinsufficiëntie resulterend in klinische geelzucht en/of stollingsdefecten
- Geen klinisch gemanifesteerde Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) of immuungecompromitteerde patiënten. Houd er echter rekening mee dat HIV-testen niet vereist zijn om deel te nemen aan dit protocol. De noodzaak om patiënten met aids van dit protocol uit te sluiten is noodzakelijk omdat de behandelingen die bij dit protocol betrokken zijn, aanzienlijk immunosuppressief kunnen zijn.
Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Arm rA (gerandomiseerd)
Gelijktijdige chemo-radiotherapie met vroege salvage-halsdissectie bij minder dan volledige klinische respons
|
70 Gy in 35 fracties voor de macroscopische ziekte 50 Gy in 25 fracties (indien sequentiële boost) of 56 Gy in 35 fracties (indien gelijktijdige geïntegreerde boost) voor de electieve volumes 66 Gy in 35 fracties voor het postoperatieve gebied met lymfatische extracapsulaire extensie (alleen arm B)
100 mg/m2 om de drie weken tijdens radiotherapie In arm B kan chemotherapie worden weggelaten in het geval van een cT1-2 primaire en een chirurgische downstaged pN0-1 nek zonder lymfatische extracapsulaire extensie. Vroegtijdige salvage-halsdissectie in geval van residuele lymfeklierziekte zal worden uitgevoerd op basis van de responsevaluatie door middel van MRI en PET/CT uitgevoerd respectievelijk 3 en 4 maanden na het einde van (chemo)radiotherapie (en aanvullende diagnostische modaliteiten indien klinisch geïndiceerd door de arts) en niet meer dan 3 weken na deze evaluatie na radiotherapie. In arm A zal een succesvolle halsdissectie in een vroeg stadium zonder operatie van de primaire tumor bij minder dan klinisch complete respons (cCR) worden beschouwd als een onderdeel van de multimodale behandeling en niet als een mislukking. |
|
Experimenteel: Arm rB (willekeurig)
Halsdissectie vooraan gevolgd door radiotherapie met gelijktijdige chemotherapie op basis van de cT pN cM stadiëring na de operatie
|
70 Gy in 35 fracties voor de macroscopische ziekte 50 Gy in 25 fracties (indien sequentiële boost) of 56 Gy in 35 fracties (indien gelijktijdige geïntegreerde boost) voor de electieve volumes 66 Gy in 35 fracties voor het postoperatieve gebied met lymfatische extracapsulaire extensie (alleen arm B)
100 mg/m2 om de drie weken tijdens radiotherapie In arm B kan chemotherapie worden weggelaten in het geval van een cT1-2 primaire en een chirurgische downstaged pN0-1 nek zonder lymfatische extracapsulaire extensie. |
|
Actieve vergelijker: Arm oA (niet-gerandomiseerd)
Gelijktijdige chemo-radiotherapie met vroege salvage-halsdissectie bij minder dan volledige klinische respons
|
70 Gy in 35 fracties voor de macroscopische ziekte 50 Gy in 25 fracties (indien sequentiële boost) of 56 Gy in 35 fracties (indien gelijktijdige geïntegreerde boost) voor de electieve volumes 66 Gy in 35 fracties voor het postoperatieve gebied met lymfatische extracapsulaire extensie (alleen arm B)
100 mg/m2 om de drie weken tijdens radiotherapie In arm B kan chemotherapie worden weggelaten in het geval van een cT1-2 primaire en een chirurgische downstaged pN0-1 nek zonder lymfatische extracapsulaire extensie. Vroegtijdige salvage-halsdissectie in geval van residuele lymfeklierziekte zal worden uitgevoerd op basis van de responsevaluatie door middel van MRI en PET/CT uitgevoerd respectievelijk 3 en 4 maanden na het einde van (chemo)radiotherapie (en aanvullende diagnostische modaliteiten indien klinisch geïndiceerd door de arts) en niet meer dan 3 weken na deze evaluatie na radiotherapie. In arm A zal een succesvolle halsdissectie in een vroeg stadium zonder operatie van de primaire tumor bij minder dan klinisch complete respons (cCR) worden beschouwd als een onderdeel van de multimodale behandeling en niet als een mislukking. |
|
Experimenteel: Arm oB (niet-gerandomiseerd)
Halsdissectie vooraan gevolgd door radiotherapie met gelijktijdige chemotherapie op basis van de cT pN cM stadiëring na de operatie
|
70 Gy in 35 fracties voor de macroscopische ziekte 50 Gy in 25 fracties (indien sequentiële boost) of 56 Gy in 35 fracties (indien gelijktijdige geïntegreerde boost) voor de electieve volumes 66 Gy in 35 fracties voor het postoperatieve gebied met lymfatische extracapsulaire extensie (alleen arm B)
100 mg/m2 om de drie weken tijdens radiotherapie In arm B kan chemotherapie worden weggelaten in het geval van een cT1-2 primaire en een chirurgische downstaged pN0-1 nek zonder lymfatische extracapsulaire extensie. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Aantal patiënten met acute en subacute toxiciteit op basis van het CTCAE-scoresysteem v4.03
Tijdsspanne: vanaf het begin van de radiotherapie tot 90 dagen na het einde van de behandeling
|
vanaf het begin van de radiotherapie tot 90 dagen na het einde van de behandeling
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal patiënten met late toxiciteit op basis van het CTCAE-scoresysteem v4.03
Tijdsspanne: vanaf 91 dagen na het einde van de radiotherapie tot het einde van de follow-up van 2 jaar
|
vanaf 91 dagen na het einde van de radiotherapie tot het einde van de follow-up van 2 jaar
|
|
|
Verandering ten opzichte van baseline kwaliteit van leven (QoL) met behulp van EORTC QLQ-C30 v3&EORTC QLQ-H&N43 modules (gezondheidsgerelateerde QoL specifiek voor hoofd-hals ca.)scores aan het einde van RT, 3,12&24 maanden na RT.Slikken (H&N43:4-item schaal )3 maanden nadat RT het primaire KvL-domein is
Tijdsspanne: tot 24-28 maanden, afhankelijk van de duur van de behandeling.
|
EORTC QLQ-C30 en H&N43 zullen worden gebruikt
|
tot 24-28 maanden, afhankelijk van de duur van de behandeling.
|
|
Locoregionale controle
Tijdsspanne: 2 jaar vanaf de randomisatie
|
2 jaar vanaf de randomisatie
|
|
|
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: 2 jaar vanaf de randomisatie
|
2 jaar vanaf de randomisatie
|
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 2 jaar vanaf de randomisatie
|
2 jaar vanaf de randomisatie
|
|
|
Metastasevrije overleving op afstand
Tijdsspanne: 2 jaar vanaf de randomisatie
|
2 jaar vanaf de randomisatie
|
|
|
Ziektespecifieke overleving
Tijdsspanne: 2 jaar vanaf de randomisatie
|
2 jaar vanaf de randomisatie
|
|
|
Vergelijking van kwaliteit van leven tussen de patiënten die accepteerden gerandomiseerd te worden (naar rA en rB) en niet (naar oA en oB: met andere woorden, patiënten die hun eigen behandelstrategie kozen)
Tijdsspanne: Baseline KvL en tot het einde van 2 jaar follow-up
|
Baseline KvL en tot het einde van 2 jaar follow-up
|
|
|
Chirurgische complicaties
Tijdsspanne: 2 jaar vanaf de randomisatie
|
2 jaar vanaf de randomisatie
|
|
|
Stralingsdosis en volumes
Tijdsspanne: tot het einde van de radiotherapie, naar verwachting gemiddeld 7 weken
|
De dosis-volume histogrammen van alle risico-organen (gedefinieerd per protocol) zullen worden vergeleken tussen patiënten met en zonder halsklierdissectie.
De doses worden gerapporteerd in Gy en de volumes in cc.
|
tot het einde van de radiotherapie, naar verwachting gemiddeld 7 weken
|
|
Vergelijking van toegepast RT-plan en het virtuele RT-plan uitgevoerd op de pre-UFND diagnostische CT-beelden
Tijdsspanne: tot het einde van de radiotherapie, naar verwachting gemiddeld 7 weken
|
De dosis-volume histogrammen van alle risico-organen (gedefinieerd per protocol) zullen worden vergeleken tussen de plannen die zijn gegenereerd op basis van de pre- en post-UFND CT-scans van patiënten aan wie de UFND-arm is toegewezen.
De doses worden gerapporteerd in Gy en de volumes in cc.
|
tot het einde van de radiotherapie, naar verwachting gemiddeld 7 weken
|
|
Vergelijking tussen klinische en pathologische stadia van patiënten toegewezen aan de UFND-arm. volgens het AJCC/UICC TNM staging-systeem (7e editie).
Tijdsspanne: tot het genereren van het definitieve pathologierapport na de halsdissectie vooraan, naar verwachting binnen 3 weken na inschrijving van de patiënt in het onderzoek
|
tot het genereren van het definitieve pathologierapport na de halsdissectie vooraan, naar verwachting binnen 3 weken na inschrijving van de patiënt in het onderzoek
|
|
|
Snelheid van controle van geïsoleerde knopen
Tijdsspanne: 2 jaar vanaf de randomisatie
|
De afwezigheid van gemetastaseerde lymfekliermetastasen in de hals zonder enig synchroon of voorafgaand lokaal recidief of metastasen op afstand
|
2 jaar vanaf de randomisatie
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- BE 00733/16
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op radiotherapie
-
Joris B.W. ElbersErasmus Medical Center; HollandPTCWervingHoofd-hals plaveiselcelcarcinoom | Radiotherapie | Proton therapie | Hypofractionering | Onderdrukking van het immuunsysteemNederland
-
University Hospital HeidelbergWerving